肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗Stevens-Johnson综合征17例解析

【Abstract】 Objective To estimate the treatment effect of a tumor necrosis factor ⁃ alpha antagonist （etanercept）on Stevens ⁃ Johnson syndrome induced by drugs. Methods After exclusion of tuberculosis, hepatitis, severe infections and tumors, 17 patients with drug⁃induced Stevens⁃Johnson syndrome were treated with subcutaneous injections of 25 mg（initial dose, 50 mg）etanercept once every 3 days for 6 times. Meanwhile, supportive therapies and compound glycyrrhizin injections were given to counteract inflammation and protect the liver. Results All of the patients were cured. Body temperature in 15 febrile patients gradually decreased within 24 - 48 hours after the first injection of etanercept, and returned to normal in 72 hours. The number of vesicles stopped increasing, and lesion color turned from bright red to dull red within 24 hours. Skin condition was evidently controlled within 72 hours, and skin appearance almost returned to normal after 2 weeks of treatment, and was completely restored after 4 - 5 weeks. The recovery of mucous membrane was slower than that of skin. Serum aminotransferase levels gradually declined after the first dose of etanercept and almost returned to normal in 2 - 4 weeks in 14 patients. Serum levels of urea nitrogen and creatinine began to decrease after 1 - 2 weeks of treatment. The serum level of tumor necrosis factor ⁃ alpha nearly dropped into or was maintained in the normal range within 3 weeks after the start of treatment. Conclusion Early usage of tumor necrosis factor⁃alpha antagonists at an adequate dose is beneficial to the rapid control of Stevens⁃Johnson syndrome.
3. 临床表现：17 例患者皮损以红斑、水疱、黏膜 出血性糜烂为主；黏膜受累 11 例，其中 11 例累及口 腔，3 例累及鼻，4 例累及眼，4 例累及外阴、肛周。
4. 发 热 情 况 ：17 例 中 15 例 发 热 ，体 温 37.6 ~ 40.2 ℃，中位体温 38.7 ℃。
5. 内脏损害：17 例中 14 例入院时肝酶高于正常 上限 2 倍，其中 6 例在正常上限 3 倍以上；9 例白蛋白 下降；4 例尿素氮、肌酐至少一项升高（均同时有肝 酶异常升高）。
【Key words】 Stevens⁃Johnson syndrome; Drug hypersensitivity; Tumor necrosis factor⁃alpha; Treatment outcome
皮肤是药物不良反应最常见的靶器官之一，较 严重的药疹可发生表皮坏死，如 Stevens⁃Johnson 综
中华皮肤科杂志 2016 年 7 月第 49 卷第 7 期 Chin J Dermatol, July 2016, Vol. 49, No. 7
肿瘤坏死因子 α 拮抗剂治疗 Stevens⁃Johnson 综合征 17 例
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·论著·
经晶 路丹丹 施辛 苏玉华 季江 冷红 吴文雅 陈晶晶 谢立夏 丁兰 徐倩倩 张云 杨晓雯 陈小建 陈玲玲 215004 苏州大学附属第二医院皮肤科（经晶、路丹丹、施辛、苏玉华、季江、冷红、吴文雅、陈晶晶、 谢立夏、丁兰、徐倩倩、张云、杨晓雯）；苏州市立医院本部皮肤科（陈小建、陈玲玲） 通信作者：施辛，Email：shx9@；陈玲玲，Email：chenlingling031@
2. 一般支持和对症治疗：复方甘草酸苷注射液 抗炎、护肝，维持水电解质和酸碱平衡，营养支持， 皮肤黏膜护理等，不予预防性应用抗生素。
【关键词】 Stevens⁃Johnson 综合征；药物过敏；肿瘤坏死因子 α；治疗结果
Treatment effect of a tumor necrosis factor⁃alpha antagonist on 17 patients with Stevens⁃Johnson syndrome Jing Jing, Lu Dandan, Shi Xin, Su Yuhua, Ji Jiang, Leng Hong, Wu Wenya, Chen Jingjing, Xie Lixia, Ding Lan, Xu Qianqian, Zhang Yun, Yang Xiaowen, Chen Xiaojian, Chen Lingling Department of Dermatology, Second Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215004, China（Jing J, Lu DD, Shi X, Su YH, Ji J, Leng H, Wu WY, Chen JJ, Xie LX, Ding L, Xu QQ, Zhang Y, Yang XW）; Department of Dermatology, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215006, China（Chen XJ, Chen LL） Corresponding authors: Shi Xin, Email: shx9@; Chen Lingling, Email: chenlingling031@
6. 其他：17 例患者入院时外周血白细胞计数 （6 ~ 25）× 109/L，中位数12 × 109/L，其中11例高于正常 值。C反应蛋白19.2 ~ 96.4 mg/L，中位数39.6 mg/L。
7. 既往系统治疗：既往仅用抗组胺药治疗 8 例，
抗组胺药、复方甘草酸苷制剂 4 例，抗组胺药、激素 1 例，抗组胺药、复方甘草酸苷制剂、激素 2 例，抗组 胺药、激素和 IVIG 1 例，抗组胺药、复方甘草酸苷制 剂和炎琥宁 1 例。上述治疗并未阻断病情发展，体 温仍上升，并且出现新皮疹。
DOI：10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.07.004
【摘要】 目的 探讨肿瘤坏死因子拮抗剂在药物引起的 Stevens⁃Johnson 综合征治疗中的作用。方法 对 17 例药物引起的 Stevens⁃Johnson 综合征患者，在判断无结核、肝炎、其他重症感染和肿瘤后，采用肿瘤坏死因子 α 拮抗剂益赛普 25 mg（首剂加倍）皮下注射，每 3 d 1 次，共 6 次，同时给予支持治疗和复方甘草酸苷注射液抗炎、护 肝。结果 17 例患者均痊愈。15 例发热患者体温在益赛普初次注射 24 ~ 48 h 内逐渐下降，72 h 后恢复正常。 所有患者在治疗 24 h 内停止新发水疱，皮疹色泽由鲜艳转为暗红，72 h 后明显控制，2 周后基本恢复，4 ~ 5 周完 全恢复。黏膜部位恢复慢于皮肤损害。14 例伴发肝肾损害患者转氨酶在益赛普治疗后逐渐下降，治疗后 2 ~ 4 周 基本恢复正常；尿素氮和肌酐在治疗 1 ~ 2 周后开始下降。外周血肿瘤坏死因子 α 水平在治疗后 3 周内基本下降 或维持在正常范围。结论 对于 Stevens⁃Johnson 综合征患者尽早、足量使用肿瘤坏死因子拮抗剂有助于快速控 制病情。
合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN），表现为 红斑、水疱、表皮剥脱、黏膜糜烂等，常伴发热等全
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中华皮肤科杂志 2016 年 7 月第 49 卷第 7 期 Chin J Dermatol, July 2016, ，严重时威胁生 命。药物引起的 SJS/TEN 发病机制复杂，早期即出 现角质形成细胞凋亡，并很快形成广泛累及表皮全 层的坏死［1］。该型重症药疹治疗棘手，国内外多采 用大剂量糖皮质激素（简称激素）和（或）静脉注射 免疫球蛋白（IVIG）治疗。近年来，有人检测到肿瘤 坏死因子（TNF）α 在 TEN 皮损处［2］强表达，在疱液［3］ 中含量升高，提示 TNF⁃α 与广泛表皮坏死有关联。 SJS 和 TEN 同属一个连续的疾病谱系，主要根据表 皮分离面积区分。我们在以前［4］用 TNF⁃α 拮抗剂成 功治疗表现为 SJS/TEN 的重症三氯乙烯药疹样皮炎 的基础上，尝试用 TNF⁃α 拮抗剂治疗药物引起的 SJS，取得良好疗效，现报道如下。