31章 降糖药1

脂肪细胞
葡萄糖摄取 甘油合成
三酰甘油合成 脂肪酸合成
肌肉
葡萄糖摄取 糖酵解 糖原合成
氨基酸摄取 蛋白质合成
胰岛素受体
胰岛素必须和所要结合的细胞膜上的胰岛素受体紧密结 合后，才能产生生理效应。
胰岛素受体是一种特殊的蛋白，主要分布在肝脏、肌肉 、脂肪等组织的细胞上，它对胰岛素特别敏感，而且识 别性极强。血液中的葡萄糖迅速进入细胞内并被利用， 从而使血液中的血糖量降低。
PS： 主要适应证是症状轻体型肥胖或超
重的2型患者，如疗效不满意可加用 磺酰脲类。
口服降血糖药临床应用
a-葡萄糖苷 酶抑制药
单用饮食控制无效的轻症2型患者 与磺酰脲类合用
1型患者胰岛素治疗过程中血糖波 动明显者
PS： 1. 适用于餐后高血糖为主要表现的病
人。
2. 单用本类药物一般不引起低血糖。
口服降血糖药临床应用
靶细胞对胰岛素敏感性降低
：：
失冠酮
明心症
肢 端 坏
病 缺 血
酸 中 毒
疽性高
糖尿病
1型
2型
代谢紊乱：糖 蛋白质 脂肪 水电解质
感 染 妊 娠 创
、渗
伤
出性
高血糖
手
血非
术
性酮 脑症 血糖 管尿 病病
昏 迷
并发症
合并症
控制高血糖
饮食、锻炼+药物治疗
消 耗 性 疾 病
胰岛素
胰岛素是由胰岛B细胞所分泌的蛋白激素，由A、B 两条肽链组成，借2个二硫键相连
处理： 换用低抗原性、高纯度胰岛素或人胰岛 素制剂。适当调整剂量。无并发症者用 Insulin >200 U／d
赖氨酸脯氨酸胰岛素 Insulin Lysine Proline
➢通过重组DNA技术合成的胰岛素类似物 ➢将氨基酸顺序颠倒，将原β链中28位脯氨酸变 为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨酸 ➢具有明显的胰岛素类似物生物效应，但减少胰 岛素二聚体和六聚体的形成，易吸收，为速效类 制剂 ➢防低血糖反应
中国2013年糖尿病的患病人数为9840万，居全球首位；到2035年，中 国的糖尿病患病人数将达到1.43亿。
令人担忧的是我国患病率不断增加的同时，患者血糖达标率却不 到30%。
糖尿病概况
肥胖与2型糖尿病关系 患2型糖尿病的中国人和日本人30%肥胖 北美人60~70%肥胖 Pima印第安人和南太平洋的Naura和Samoa人 全部肥胖
患者经补液、胰岛素治疗和补钾等综合治疗后病 情好转。
案例分析
本例患者为1型糖尿病，需终生用胰岛素治 疗，但因换磺酰脲类药物，导致糖尿病酮症酸 中毒的发生
胰岛素可使血糖降低和酮体生成减少 补液可纠正高渗性利尿造成的机体脱水 胰岛素治疗促进钾离子向细胞内转移易致低 血钾，因此治疗过程中注意补钾
思考题
胰岛素化学结构
SS S S
C肽
A链
S S
B链
图31-1 胰岛素原结构示意图
胰岛素生理药理学作用
血糖增高
◆ 糖代谢 ◆ 蛋白质代谢
血糖下降 胰岛素分 泌增合加成和贮存不可缺少
葡◆萄糖脂异肪代谢葡萄糖摄
减少游离脂肪 酸和葡酮萄体糖生贮成
生减少
取增加
存增加
◆ 电解质代谢
降低血钾
葡萄糖利 用增加
血糖下降
胰岛素生理药理学作用
胰岛素生理药理学作用
2.脂肪代谢：
↑脂肪酸的转运，↑脂肪合成，↓ 分解，↓游离脂肪酸与酮体生成
3.蛋白质代谢： ↑氨基酸的转运，↑蛋白质的合成，
↓蛋白质分解
胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏组织的物质代谢作用
代谢作用 糖 脂肪
肝细胞
糖原异生 糖原分解 糖酵解 糖原合成 脂肪合成
蛋白质 蛋白质分解
口服降糖药分类及常用药物
磺酰脲类 双胍类
甲苯磺丁脲tolbutamide 氯磺丙脲chlorpropamide 格列齐特gliclazipe 格列美脲glimepride 格列本脲glibenclamide 格列吡嗪glipizide
甲福明metformin 苯乙福明phenformine
a-葡萄糖苷 酶抑制药 胰岛素增敏药
皮下 静脉
皮下
长效 精蛋白锌胰岛素
皮下
开始
作用时间 高峰 维持
快 (0.5~1h) 快 (2~3h) 短 (4~6h)
中 (2~4h) 中 (4~10h) 中 (10~16h)
慢 (6~10h) 慢 (16~18h) 长 (20~36h)
胰岛素临床应用
1型糖尿病 2型糖尿病经饮食控制和口服降糖药治 疗未能控制者
双胍类
胃肠道反应， 抑制VitB12吸收—巨幼红细胞性贫血 乳酸血症（最严重）
a-葡萄糖苷 酶抑制药
胃肠道反应 低血糖（与胰岛素合用时）
磺酰脲类药物相互作用
竞争结合蛋白 保泰松、水杨酸钠、B受体阻药、双香豆素药理性拮抗
糖皮质激素、雌激素、 噻嗪类利尿药、钙通道阻滞药
案例
患者，女，22岁，17岁时被诊断为糖尿病，长 期注射胰岛素治疗，一周前因自行更换口服甲苯黄 丁脲，出现口渴，尿量大增，疲倦无力，食欲减退。 今起床四肢厥冷，不时恶心、呕吐，呼吸加速，神 志模糊，来院急诊。检查体温36.9度，心率100次 /分，测血糖27mmol/L,尿糖+++，尿酮体+++， C02结合力11mmol/L,血钾3.4mmol/L，诊断： 1型糖尿病；糖尿病酮症酸中毒。
磺脲类药物作用特点
第 甲苯磺丁脲 一 氯磺丙脲 代 醋磺己脲
第 二
格列本脲 格列吡嗪 格列齐特
代 格列美脲
剂量 大
小
开始 起效 慢
快
达峰 时间
慢
快
持续 时间 短
长
口服降糖药作用机制
磺酰脲类
阻滞钾通道IK（ATP） 促进胰岛素释放 长期用药： 1. 抑制胰岛素代谢 2. 抑制胰高血糖素分泌 3. 胰岛素受体数目增加 亲和力增强
糖尿病急性代谢紊乱：酮症酸中毒和高 渗性昏迷 糖尿病合并重症感染者
糖尿病患者妊娠和分娩时
胰岛素不良反应
动物 制品，牛胰岛素多见。现在少见。 但有IgE介导的皮肤过敏反应。瘙痒、
过敏反应 荨麻疹。
处理：抗组胺药物治疗，必要用糖皮 质激素。严重过敏反应必要时按过敏 性休克处理
低血糖症
最易发生 轻：摄食或饮糖水 明显：50％GS，20～40 ml iv
第31章 胰岛素及口服降血糖药
Insulin and Oral Hypoglycemic Agents
张晓杰
中南大学药理学系
糖尿病概况
流行病学
11月14日国际糖尿病日
2013年，全球20岁-79岁成年人的糖尿病患病率为8.3%，患者人数已达 3.82亿，其中80%在中等和低收入国家，估计到2035年，全球将有近 5.92亿人患糖尿病。
控多种影响糖、脂肪代谢基因的转录，
使胰岛素的作用放大
口服降糖药作用机制
餐时血糖调节药 （瑞格列奈）
刺激胰岛素分泌,也称为 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂
与磺酰脲类作用相似：可阻滞胰岛B 细胞膜上的ATP敏感钾通道，抑制钾 外流，使细胞膜去极化，从而开放 电压依赖钙通道，细胞外钙内流， 促进胰岛素释放，降低血糖。
胰岛素增敏药——罗格列酮rosiglitazone 有胰岛素抵抗的糖尿病 2型糖尿病 也可与胰岛素和其他降糖药合用
餐时血糖调节药——瑞格列奈repaglinide
2型糖尿病及老年人糖尿病 但18岁以下，75岁以上不用
口服降血糖药不良反应
磺酰脲类
低血糖反应 造血系统：白细胞减少 消化系统： 胆汁郁积性黄疸 肝损害
糖尿病是终身疾病，患者对糖尿病的知识掌握越多， 自我保健越好，寿命就越长，除医生以外，治疗的效果 取决于患者对该病的认识和自我保健
糖尿病概况
糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足 所致的代谢紊乱性疾病
(胰岛素分泌、胰岛素作用或两者同 时存在缺陷所致)
从胰岛B细胞合成与分泌胰岛素，经血循环到达体内 各组织器官的靶细胞 ，与特异受体结合，引发细胞内物 质代谢的效应，在这一整体过程中任何一个环节发生变 异，均可导致糖尿病
1921年由Banting和Best分离，获得了1923年的诺贝 尔生理学与医学奖
1955年桑格首次阐明了胰岛素分子的氨基酸序列 （即一级结构），获得1958年的诺贝尔化学奖
1965年由我国科学家率先合成结晶牛胰岛素 1982年后应用DNA重组技术成功地合成人胰岛素 目前，药用的主要是从动物（猪、牛）胰腺中提取
糖尿病概况
分型
1型(胰岛素依赖型）: 由于胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏所引 起的糖尿病
2型(非胰岛素依赖型）: 由于胰岛素相对不足（胰岛素抵抗为主）及胰 岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗所致
治疗:
综合治疗原则：饮食控制、药物治疗和体育锻炼 控制血糖是治疗糖尿病的关键
糖尿病
胰岛素分泌不足
慢急 性性
1. 硫脲类药物和磺脲类药物的作用、用途？ 2. 口服降血糖药的作用机制，与胰岛素的作用
机制有何不同及与临床应用的关系
历年执业医师考试真题点津
（改善2型患者的胰岛素受体及/或受体 后缺陷，增强靶组织细胞对胰岛素的 敏感性）
口服降糖药作用机制
双胍类
1. ↑Insulin的作用，（↑Insulin与 其受体结合能力等；↑肌肉脂肪组 织对胰岛素的敏感性）
2. ↓Glucose从肠道的吸收
3. ↑肌肉等外周组织对Glucose的摄 取和利用
4. ↓糖原异生，促进糖无氧酵解
阿卡波糖acarbose 罗格列酮rosiglitazone等
餐时血糖调节药 瑞格列奈repaglinide
口服降糖药 磺酰脲类分子结构
R1
SO2N-HCONH
R2
磺酰脲类分子结构
磺脲类作用机制
胰岛B细胞上有磺脲受体 D+R→DR→ 阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流→ 膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触 发胞吐作用，↑胰岛素释放
2013年，全球共有510万人死于与糖尿病相关的疾病，占所有死亡人数 的8.39%,糖尿病全球医疗花费达5480亿美元，占全球医疗支出的11%. 预计到2035年，与糖尿病相关的全球医疗花费将达到6273亿美元
在对各个国家和地区的发病率和发病趋势的估计中，中国患病人数居全球 首位，其次是印度（6510万）、美国（2440万）、巴西（1190万）、 俄罗斯（1090万）。
口服降血糖药临床应用
磺酰脲类 单用饮食控制无效的轻、中度2型患者 尿崩症（氯磺丙脲、格列本脲 ）
PS： 1. 是不太肥胖的2型糖尿病的第一线药物； 2. 其降糖作用有赖于尚存在的相当数量的
（至少30%以上）有功能的胰岛B细胞
口服降血糖药临床应用
双胍类
•单用饮食控制无效的2型患者 •与磺酰脲类合用 •1型患者胰岛素治疗过程中血糖波动 明显者
摄入高热量及结构不合理的(高脂肪、高蛋白、低碳水 化合物)膳食及体力活动不足，易导致肥胖及降低胰岛 素敏感性可促进糖尿病的发生
糖尿病概况
糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管病之后严重危害人 类健康的第三大疾病。作为一种慢性疾病，糖尿病本身 并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症。引起并发症的因 素有持续性高血糖、胰岛素抵抗、长期用药的毒副作用 等
胰岛素体内过程
吸收 分布 生物转化
排泄
口服无效、皮下注射
与组织结合
肝、肾灭活 谷胱甘肽转 氨酶还原后蛋白水解酶 水解或胰岛素酶直接水解 肾排
为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌 使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收
胰岛素制剂
给药途径
制剂类型和作用特点
短效 正规胰岛素
中效 低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素
受体酪氨酸激酶
（Receptor tyrosine kinase，RTK） N
N
SS
N
N
a
N
β
SS
富半胱氨酸域
a
N
SS
β
细胞膜
C
C
P Tyr P Tyr
C
酪氨酸蛋白激酶域
Tyr P Tyr P
C
图31-2 胰岛素受体模式图
胰岛素作用机制
胰岛素受体模式图
胰岛素与胰岛素受体结合 后，激活β单位上酪氨酸 激酶，并使酪氨酸残基磷 酸化，引起细胞内活性蛋 白的磷酸化级联放大，导 致生物效应产生
胰岛素不良反应
脂肪萎缩或增生
胰岛素抵抗（胰岛素耐受性）：
急性抵抗：由于合并感染、创伤、手术、 情绪激动等应激状态所致。血中抗胰岛素 物质增多，妨碍了葡萄糖的转运和利用。
慢性抵抗：系指每日必须用200u以上的胰 岛素并且无并发症者
机制：
1、人体多次注射胰岛素1个月后，体内 出现抗胰岛素抗体
2、靶细胞膜上胰岛素受体减少、受体后 缺陷、靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 等因素
PS：不促进胰岛素分泌，不引起低血糖 对正常人无降血糖作用
口服降糖药作用机制
a-葡萄糖苷 酶抑制药
竞争小肠水解碳水化合物的酶，如麦芽 糖酶、淀粉酶、蔗糖酶，减缓葡萄糖吸 收 ，餐后血糖峰值下降
胰岛素增敏药
噻唑烷二酮类- PPARλ选择性激动剂 增加肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性
(过氧化物酶增殖活化受体-PPARλ)药物 与核受体结合，激活核转录因子，可调