叶酸代谢能力测定PPT课件
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Graham等的大样本流行病学研究证明，“H型”高血压患者心血管事件发 生率较单纯存在高血压的患者高出约5倍，较正常人高出25-30倍。在男性 约增加12倍风险，在女性达28倍
美、加谷物强化叶酸一级预防研究
在美国和加拿大实施一项大样本试验干预的人群定向研究，该研究 以美国、加拿大自1998年起推广应用强化叶酸含量的浓缩谷物产 品为背景，1998-2002年5年间脑卒中死亡率的变化情况：
MTHFR突变在不同人种分布频率
非洲 亚洲 高加索 西班牙裔
非洲 亚洲 高加索 西班牙裔
非洲 亚洲 高加索 西班牙裔
野生纯合子
78 30-60 30-55 20-45
65 50-65 45-50 50-65
突变杂合子
突变纯合子
MTHFR 677T
20
2
35-50
3-20
40-50
4-25
40-50
肝脏
叶酸代谢通路
MTHFR基因及相关SNP位点
• MTHFR全称5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶，位于第一号
染色体1p36.3位置，全长19.3kb，共有外显子12个，mRNA 全长7,105 nt，编码657个氨基酸残基组成的蛋白。 SNP： （1）MTHFR C677T rs1801133；
（2）MTHFR A1298C rs1801131；
叶酸代谢能力
MTHFR 1298C
叶酸代谢能力 MTHFR C677T &MTHFR A1298C 叶酸代谢能力
野生纯合子
突变杂合子
突变纯合子
C/C
C/T
T/T
100%
功能下降40% 功能下降75%
A/A
A/C
C/C
100%
功能下降20% 功能下降40%
T/C
功能下降 40-50%
补充叶酸
治疗方案
直接增补叶酸？ 只检测血清叶酸水平？ 血清同型半胱氨酸水平？
叶酸安全剂量和补充过量危害（1）
0.4mg
合成叶酸摄入量不能高于1mg/天，中国孕妇建议增补量为0.4mg/天， 神经管缺陷生育史孕妇建议4mg/天
VB12
叶酸摄入过多会影响人体对VB12的吸收。尤其当体内供应量充足 的时候，若大量地摄入叶酸会掩盖恶性贫血时的VB12缺乏，造成 VB12缺乏的初期症状不易显现，一直到后期神经受到损害时才觉 察，这将会对健康造成严重的危害
随机、对照研究。在对2万余例中国高血压患者平均4.5年的随访中显示， 在降压治疗同时补充叶酸，可以显著降低首次卒中的风险。
补充叶酸
中美脑卒中一级预防研究
MTHFR基因型的影响
叶酸水平在基 准1/4以下
叶酸水平在基 准1/4以上
CT基因型
TT基因型
脑卒中发病率
注：TT基因型脑卒中风险最高
为什么需要MTHFR基因检测？
Summary odds ratio (95% CI)
Combined odds ratio (95% CI)
血清同型半胱氨酸浓度 下降3μmol/l
Odds ratio (95% CI)
Risk reduction (95% CI)
1.43 (1.11 to 1.84) 1.32 (1.19 to 1.45)
叶酸代谢能力测定
叶酸
叶酸由蝶啶、对氨基 苯甲酸和L-谷氨酸组 成，也叫蝶酰谷氨酸， 它是B族维生素的一 种。
wk.baidu.com
叶酸
叶酸的作用
参与DNA和RNA的合成 充当一碳单位的载体 参与血红蛋白及甲基化合物
的合成
叶酸来源
合成：单谷氨酸叶酸
天然：多谷氨酸叶酸
食物中的叶酸若经 长时间烹煮，可损 失50%～90%。
先天性 心脏病
唇腭裂
动物模型（基因敲除）
MTHFR突变纯合子老鼠虽未见NTD，但脸部异常，眼睛凸出，背部凸 出畸形，尾部弯曲，通常仅存活5周。和人类NTD表现存在相似性。
大数据回顾：MTHFR突变与出生缺陷
WHO推荐补充方案
叶酸代谢缺陷—孕妇
提示：新生儿缺陷风险人群 治疗：强化叶酸补充方案
孕中监测：加强B超检查
0.76 (0.67 to 0.85)
24% (15% to 33%)
血浆Hcy升高5umol/L，脑卒中风险增加59% (OR=1.59;95% CI:1.30-1.95)； 而Hcy降低3umol/L可降低脑卒中风险约24%(15%-33%)，
H型高血压
• H型高血压：伴有高同型半胱氨酸血症(Hcy≥10umol/L)的原发性高血压。
SUCCESS
THANK YOU
2019/8/2
缺血性心脏病前瞻性研究和MTHFR突变文献数据汇总
研究类型 研究数
缺血性心脏病
MTHFR
46
Prospective
16
静脉血栓
MTHFR
26
脑卒中
MTHFR
7
Prospective
8
样本量
12193 3144 3439 1217 676
血清同型半胱氨酸浓度上升 5μmol/l
补充维生素B6、维生素B12和叶酸，降低 血浆中同型半胱氨酸水平；限制甲硫氨酸 的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量
血清叶酸 水平正常
MTHFR 基因突变
高同型 半胱氨酸血症 （HCY升高）
危害?
叶酸利用 率下降
低甲硫氨酸 血症
（DNA低甲基化）
危害?
新生儿出生缺陷
神经管 缺陷
唐氏综 合症
出生 缺陷
1990-1997年
1998-2002年
美国
年均下降0.3％
年均下降2.9％ （ P=0.0005 ）
加拿大
年均下降1.0％
年均下降5.4％ （ P＜0.0001 ）
研究充分表明叶酸可以有效降低脑卒中的死 亡率。
中国脑卒中一级预防研究（CSPPT)
• 美国时间2015年3月15日，霍勇教授在美国心脏病学会年会 (ACC2015)上，首次正式对外公布CSPPT研究结果： 该研究是世界上首次针对高血压患者补充叶酸预防卒中的大规模、
20-30
MTHFR 1298C
30
3
30-45
2-4
40-45
10-12
25-35
2-6
MTHFR 677T&MTHFR 1298C
4
14-15
15-23
15
我国人群的MTHFR677TT基因型的携带率约为25%，远高于西方国家10%-16%的水平。
MTHFR 常见基因型叶酸代谢能力
MTHFR 677T
1.33 (1.22 to 1.46)
0.84 (0.80 to 0.89)
16% (11% to 20%)
1.60 (1.15 to 2.22)
0.75 (0.62 to 0.92)
25% (8% to 38%)
1.65 (0.66 to 4.13) 1.59 (1.29 to 1.96)
1.59 (1.30 to 1.95)
美、加谷物强化叶酸一级预防研究
在美国和加拿大实施一项大样本试验干预的人群定向研究，该研究 以美国、加拿大自1998年起推广应用强化叶酸含量的浓缩谷物产 品为背景，1998-2002年5年间脑卒中死亡率的变化情况：
MTHFR突变在不同人种分布频率
非洲 亚洲 高加索 西班牙裔
非洲 亚洲 高加索 西班牙裔
非洲 亚洲 高加索 西班牙裔
野生纯合子
78 30-60 30-55 20-45
65 50-65 45-50 50-65
突变杂合子
突变纯合子
MTHFR 677T
20
2
35-50
3-20
40-50
4-25
40-50
肝脏
叶酸代谢通路
MTHFR基因及相关SNP位点
• MTHFR全称5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶，位于第一号
染色体1p36.3位置，全长19.3kb，共有外显子12个，mRNA 全长7,105 nt，编码657个氨基酸残基组成的蛋白。 SNP： （1）MTHFR C677T rs1801133；
（2）MTHFR A1298C rs1801131；
叶酸代谢能力
MTHFR 1298C
叶酸代谢能力 MTHFR C677T &MTHFR A1298C 叶酸代谢能力
野生纯合子
突变杂合子
突变纯合子
C/C
C/T
T/T
100%
功能下降40% 功能下降75%
A/A
A/C
C/C
100%
功能下降20% 功能下降40%
T/C
功能下降 40-50%
补充叶酸
治疗方案
直接增补叶酸？ 只检测血清叶酸水平？ 血清同型半胱氨酸水平？
叶酸安全剂量和补充过量危害（1）
0.4mg
合成叶酸摄入量不能高于1mg/天，中国孕妇建议增补量为0.4mg/天， 神经管缺陷生育史孕妇建议4mg/天
VB12
叶酸摄入过多会影响人体对VB12的吸收。尤其当体内供应量充足 的时候，若大量地摄入叶酸会掩盖恶性贫血时的VB12缺乏，造成 VB12缺乏的初期症状不易显现，一直到后期神经受到损害时才觉 察，这将会对健康造成严重的危害
随机、对照研究。在对2万余例中国高血压患者平均4.5年的随访中显示， 在降压治疗同时补充叶酸，可以显著降低首次卒中的风险。
补充叶酸
中美脑卒中一级预防研究
MTHFR基因型的影响
叶酸水平在基 准1/4以下
叶酸水平在基 准1/4以上
CT基因型
TT基因型
脑卒中发病率
注：TT基因型脑卒中风险最高
为什么需要MTHFR基因检测？
Summary odds ratio (95% CI)
Combined odds ratio (95% CI)
血清同型半胱氨酸浓度 下降3μmol/l
Odds ratio (95% CI)
Risk reduction (95% CI)
1.43 (1.11 to 1.84) 1.32 (1.19 to 1.45)
叶酸代谢能力测定
叶酸
叶酸由蝶啶、对氨基 苯甲酸和L-谷氨酸组 成，也叫蝶酰谷氨酸， 它是B族维生素的一 种。
wk.baidu.com
叶酸
叶酸的作用
参与DNA和RNA的合成 充当一碳单位的载体 参与血红蛋白及甲基化合物
的合成
叶酸来源
合成：单谷氨酸叶酸
天然：多谷氨酸叶酸
食物中的叶酸若经 长时间烹煮，可损 失50%～90%。
先天性 心脏病
唇腭裂
动物模型（基因敲除）
MTHFR突变纯合子老鼠虽未见NTD，但脸部异常，眼睛凸出，背部凸 出畸形，尾部弯曲，通常仅存活5周。和人类NTD表现存在相似性。
大数据回顾：MTHFR突变与出生缺陷
WHO推荐补充方案
叶酸代谢缺陷—孕妇
提示：新生儿缺陷风险人群 治疗：强化叶酸补充方案
孕中监测：加强B超检查
0.76 (0.67 to 0.85)
24% (15% to 33%)
血浆Hcy升高5umol/L，脑卒中风险增加59% (OR=1.59;95% CI:1.30-1.95)； 而Hcy降低3umol/L可降低脑卒中风险约24%(15%-33%)，
H型高血压
• H型高血压：伴有高同型半胱氨酸血症(Hcy≥10umol/L)的原发性高血压。
SUCCESS
THANK YOU
2019/8/2
缺血性心脏病前瞻性研究和MTHFR突变文献数据汇总
研究类型 研究数
缺血性心脏病
MTHFR
46
Prospective
16
静脉血栓
MTHFR
26
脑卒中
MTHFR
7
Prospective
8
样本量
12193 3144 3439 1217 676
血清同型半胱氨酸浓度上升 5μmol/l
补充维生素B6、维生素B12和叶酸，降低 血浆中同型半胱氨酸水平；限制甲硫氨酸 的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量
血清叶酸 水平正常
MTHFR 基因突变
高同型 半胱氨酸血症 （HCY升高）
危害?
叶酸利用 率下降
低甲硫氨酸 血症
（DNA低甲基化）
危害?
新生儿出生缺陷
神经管 缺陷
唐氏综 合症
出生 缺陷
1990-1997年
1998-2002年
美国
年均下降0.3％
年均下降2.9％ （ P=0.0005 ）
加拿大
年均下降1.0％
年均下降5.4％ （ P＜0.0001 ）
研究充分表明叶酸可以有效降低脑卒中的死 亡率。
中国脑卒中一级预防研究（CSPPT)
• 美国时间2015年3月15日，霍勇教授在美国心脏病学会年会 (ACC2015)上，首次正式对外公布CSPPT研究结果： 该研究是世界上首次针对高血压患者补充叶酸预防卒中的大规模、
20-30
MTHFR 1298C
30
3
30-45
2-4
40-45
10-12
25-35
2-6
MTHFR 677T&MTHFR 1298C
4
14-15
15-23
15
我国人群的MTHFR677TT基因型的携带率约为25%，远高于西方国家10%-16%的水平。
MTHFR 常见基因型叶酸代谢能力
MTHFR 677T
1.33 (1.22 to 1.46)
0.84 (0.80 to 0.89)
16% (11% to 20%)
1.60 (1.15 to 2.22)
0.75 (0.62 to 0.92)
25% (8% to 38%)
1.65 (0.66 to 4.13) 1.59 (1.29 to 1.96)
1.59 (1.30 to 1.95)