生物被膜1

QS抑制物呋喃酮类在治疗BF相关感染中的作用
对照组
呋南酮
Wu Hong J Antimicrbo Chemother 2004
小结
1 2 3
BF的形成导致BF相关感染 BF致病机制涉及耐药及免疫病理
QS可能为BF相关感染治疗提供新靶位
免疫病理反应
Kobayashi H. Kansensho 1991
BBF药物治疗
抗菌药物
药物治疗
大环内酯
群体感应
抗菌药物治疗BF相关感染
在BBF开始形成的72小时内，由于BBF未形成稳态，对各种 抗菌药物相对比较敏感 联合应用大剂量的哌拉西林和妥布霉素对稳态的PA生物被 膜 静止期细菌有杀灭作用的抗菌药物如环丙沙星及亚胺培南 对稳态的大肠埃希氏菌生物被膜 不能彻底清除BBF
方向群， 刘又宁
中华结核和呼吸杂志
1999
致病机制
耐药
中性粒细胞
免疫病理
1.屏障作用 2.微环境 3.表型变异 Content & Contents mall Guild Design Inc.
1.趋化作用 2.超氧离子 3.补体 D
1.免疫复合物 2.局部反应 Digital Content &
Costerton JW, Stewart PS. Greenberg EP. Science 1999
细菌生物被膜的形成过程
1.附着 2.粘附 3.早期BBF 4.成熟BBF 5.播散
Stoodley PAnnu Rev Microbiol 2002
细菌生物被膜模式图
Stoodley PAnnu Rev Microbiol 2002
Hale Waihona Puke Baidu
新靶点
干扰BBF形成，使 之不能形成稳定的 结构，以期恢复对 抗菌药物的敏感性
即使形成了稳态的 BBF，也可以通过 抑制细菌致病因子 表达来减轻由于感 染而造成的组织损 伤。
群体感应系统与BF
在1972年发现了费氏弧菌有群体依赖的发光现象，即细菌 群体在未达到一定的数目时并不发光，而当达到了一定的 数目后却同时发光 细菌可以“感应”(Sensing)到周围同伴的存在, 只有到了 “法定人数”(Quorum)即一定的群体才开始表现出一定的行 为 群体感应系统（Quorum Sensing System QS）
方向群，刘又宁 中华结核和呼吸杂志,1999
大环内酯治疗BF相关感染
AZT对GLX的含量的影响 35 GLX的 浓 度 (ug/ML) 30 25 20 15 10 5 0 0MIC 1/16MIC AZT的MIC(ug/ml) 1/4MIC
方向群，刘又宁 中华结核和呼吸杂志
1998
亚胺培南与阿齐霉素合用对BF细菌的作用
6.4 6.2 细菌数（lgCFU/cm2) 6 5.8 5.6 5.4 5.2 5 0MIC 1/4MIC 1/2MIC 1MIC IMI浓度（MIC) OMIC 1/16MIC 1/4MIC
方向群，刘又宁 中华医院感染杂志杂志
2007
亚胺培南与阿齐霉素合用对BF细菌的作用
药物处理前的BF SEM ×4500
金黄色葡萄球菌生物被膜
Lasa I. Int microbiol 2006
表皮葡萄球菌生物被膜
Lasa I. Int microbiol 2006
铜绿假单胞菌生物被膜
方向群， 刘又宁
中华医院感染杂志
2002
生物被膜相关感染
BBF中细菌对抗菌药物高度耐药并可逃避宿主 的免疫作用，导致感染迁延不愈，称为生物被 膜相关感染（Biofilm-related infection）， 主要包括生物医学材料相关感染和某些慢性感 染性疾病
群体感应系统与BF
铜绿假单胞菌群体感应系统
Roger G. Journal of Antimicrobial Chemotherapy,1998
铜绿假单胞菌群体感应系统与BF
David G. Davies, Matthew R SCIENCE 1998
铜绿假单胞菌群体感应系统与BF
ALICE S. PRINCE,N Engl J Med, 2002
IMI处理后 SEM ×4500
IMI+AZT处理后 SEM ×4500
亚胺培南与阿齐霉素合用对BF细菌的作用
病灶细菌数（lgCFU/ml) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 2 用药天数 CONTROL AZT IMI IMI+AZT 4 8
方向群，刘又宁 中华医院感染杂志杂志
2007
阿齐霉素对亚胺培南的协同作用
CONTROL
AZT
IMI
IMI+AZT
大环内酯类在BF相关感染中的免疫调节作用
Hobayashi H.
J Infect Chemother 1995
大环内酯类在BF相关感染中的免疫调节作用
免疫＋吸入
免疫＋克拉霉素＋吸入 Hobayashi H. J Infect Chemother 1995
BBF相关感染治疗的新靶点
免疫病理反应
Kobayashi H Jpn J Chemother 1995
免疫病理反应
IL-12 in sera (pg/ml)
Days after Ps aeruginosa inhalation
方向群， 小林宏行 BIOFILMS 2000
TOKYO
免疫病理反应
Hobayashi H.
J Infect Chemother 1995
细菌生物被膜相关感染
解放军总医院呼吸科 方向群
前言
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生物医学材料应用 某些慢性感染
美国CDC统计 60%感染与生物被膜相关
前言
1 2 3
细菌生物被膜的形成 细菌生物被膜的致病机制 细菌生物被膜的药物治疗
细菌生物被膜的定义
细菌生物被膜（Bacterial Biofilm， BBF）是细菌产生多聚复合物基质将自身 包绕，粘附于无活性物体或活体表面，形 成的有一定结构的细菌群体
Stewart PS, Costerton JW. Lancet
生物被膜相关感染
Costerton JW
Science 1999
生物被膜相关感染临床表现
1
炎症反应不很强烈 感染反复发作
2
抗菌药物治疗起初 可能有效 以后治疗常常失败
3
致病菌主要是来自 皮肤和周围环境中 的致病菌 PA，金黄色葡萄球 菌，表皮葡萄球 菌 .
Drenkard E, Ausubel FM. Nature
表型变异
Drenkard E, Ausubel FM.. Nature, 2002
表型变异
Drenkard E, Ausubel FM. Nature, 2002
BBF及中性粒细胞的相互作用
补体↓
中性粒细胞
活性氧↓
趋化作用↓
BBF及中性粒细胞的相互作用
Ohgaki N. J Jpn Assoc Infect Dis 2000
免疫病理反应
弥漫性泛细支气管炎、囊性纤维化等的病灶因有 BBF的持续存在不仅导致感染迁延不愈，而且还可 以导致一系列免疫病理反应，日本学者小林宏行 将之称为“呼吸道生物被膜病”（Airway Biofilm Diseases）
铜绿假单胞菌群体感应系统与BF相关感染
PAO1
PAO1-JP2（QS系统缺失）
方向群，刘又宁 中华结核与呼吸杂志
2006
QS抑制物呋喃酮类在治疗BF相关感染中的作用
妥布霉素 呋南酮＋妥布霉素 Morten Hentzer and Michael Givskov J. Clin. Invest. 2003
BBF对抗菌药物耐药机制
表型变异
耐药机制
微环境
屏障作用
屏障作用
¾多糖、短肽极性……..吸附作用 ¾氨基甙…… 铜绿假单胞菌BBF基质成分吸附 ¾四环素……渗透到大肠埃希氏菌BBF各个区域
微环境
¾表层营养丰富，代谢活跃，生长迅速 ¾深层营养受限，代谢缓慢，生长缓慢 ¾β—内酰胺类抗菌药物耐药
表型变异