抗生素新剂型新技术研究进展

收稿日期：2010-12-21

作者简介：龚前飞，女，生于1986年，在读硕士研究生，主要从事药物新剂型与新技术研究。E-mail: fireflygong@

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通讯作者，E-mail: dq1155@

文章编号：1001-8689(2011)05-0339-07

抗生素新剂型新技术研究进展

龚前飞 任静 张亦斌 邓盛齐*

(中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，成都 610052)

摘要：随着现代科学与技术的长足进步，新辅料、新设备、新技术和新理论的不断涌现，抗生素的新剂型研究呈现出更广阔的前景，使得抗生素类药物的使用更有效、更安全、更方便、更好地满足临床用药需求。本文综述了速释、缓控释、靶向、经皮给药途径及复方制剂在抗生素新剂型新技术研究中的应用进展，为今后抗生素新剂型的开发提供新的思路。

关键词：抗生素；速释制剂；缓控释制剂；靶向制剂；经皮给药；复方制剂中国分类号：R944 文献标识码：A

Review on the new dosage form and technology of antibiotics

Gong Qian-fei, Ren Jing, Zhang Yi-bin and Deng Sheng-qi

(Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, China National Pharmaceutical Group Corporation, Chengdu 610052)

Abstract With the great progress of modern science and technology, new adjuvant, equipment, technology and theories emerging, the research of novel dosage form of antibiotics is opening up a broader prospect. This will make the use of antibiotics more effective, safe, convenient, and improve the clinical demands. This article reviews the application of immediate-release, sustained and controlled release preparation, targeting preparation, trans-dermal drug system and compound preparation in the research of new dosage form of antibiotics. It provides new ideas for the future development of dosage forms of antibiotics.

Key words Antibiotics; Immediate-release preparation; Sustained and controlled release preparation; Targeting preparation; Transdermal drug delivery; Compound preparation

抗生素是临床中使用很广泛的药品，在治疗感染性疾病中发挥着极其重要的作用，然而一方面具有新化学结构的抗生素发现越来越困难，另一方面临床上耐药菌株不断出现，这些都使得临床用药对抗生素的新药研发提出了更高的要求。近年来随着科学技术的飞速发展，新辅料、新设备、新技术和新理论不断涌现，极大的促进了药物新剂型的发展和完善，这些新剂型显示出了提高疗效、降低不良反应、方便用药、减少服用次数、制成复方以单剂用药等多方面的优势，这在很大程度上缓解了新药

开发的压力，使得众多老药再一次焕发青春。本文在文献研究的基础上，对近年来抗生素新剂型新技术的研发情况进行综述，对投入应用的新剂型进行简单的介绍，为今后抗生素新剂型的开发提供有效的新思路。1 速释制剂

速释制剂具有起效快、生物利用度高的优点。利用分散度原理，通过微粉化或应用强亲水性载体将溶解度小、溶解速度慢的晶体药物高度分散，破坏其晶体结构，甚至制成分子包合物或分子分散，

从而以比原药成倍的速度释放出来，以达到速效的目的。根据药物在体内发挥作用的方式不同，目前一般将抗生素分为时间-依赖型(time-dependent)和浓度-依赖型(concentration-dependent)两类。其中浓度依赖型抗生素的特点是当血药浓度超过最低抑菌浓度(MIC)甚至达到8~10倍MIC时，药物即达到最大杀菌效应。提高药物释放速度，使血药浓度快速达到MIC之上，药物能更快发挥作用，且这类药物有较长的抗生素后效应(PAE，指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至MIC以下或已消失，但抗生素对微生物的抑制作用依然维持一段时间)。由此可见，提高药物浓度也是增强该类抗生素临床疗效的关键。除药物临床应用需求外，药物口感、使用方便等也是研制抗生素速释剂型的重要依据。

如分散片，系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，除了工艺简单、方便携带等普通片剂所具有的长处外，更适合小孩、老人等吞咽有困难的患者服用。分散片中的药物应是难溶性的，其可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服。应用这类剂型的抗生素如一代头孢菌素头孢拉定、头孢氨苄分散片[1-2]，日本藤泽公司开发的头孢地尼分散片[3-4]，头孢泊肟酯分散片、盐酸头孢他美酯分散片[5-6]等。喹诺酮类抗生素也见分散片上市多年，如盐酸洛美沙星、氟罗沙星、甲磺酸加替沙星、普卢利沙星、司帕沙星、乳酸左氧氟沙星、加替沙星分散片等均有企业已获批生产。

又如口崩片，则是指在口腔内唾液的作用下即能崩解的一种新型片剂。将其放在舌面上30s内即能自动崩解成无数微粒且口感香甜，无沙砾感，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服药后无须喝水，故同样非常适合一些特殊病人，如精神病、老年痴呆症、癫痫病人等和老人、孩子及重症伤残者服用。少部分抗生素已有口崩片进入临床研究或已经获批上市。如第三代头孢菌素头孢克肟就适合口崩片的处方开发要求[7]。头孢地尼在国内也有口崩片产品上市[4]。

又如泡腾片，遇水可产生大量气泡，很快溶解为澄明液体，服用方便、可口服，剂量准确，吸收良好。如头孢泊肟酯为微溶性药物，吸收差，杜蓉将其研制成泡腾片，崩解时限、发泡量等各项指标均符合中国药典2005版二部中有关规定，从而促进了药物的溶解和吸收，提高药物疗效[8]。

除制成片剂外，还可考虑将固态药物溶于适当溶剂，包于胶囊壳制成液体胶囊，或制成滴丸等剂型。由于药物分散于液体介质中，进入体内后其释放较固体粉末快，速释效果明显。同时对溶液进行适当的包裹，不易流失，方便运输与携带，稳定性也得到提高。如已投入临床应用的复方氯霉素耳用滴丸，不易流失，效果也优于滴耳液[9]。

许多新技术也为速释制剂的进步提供了有力的支持，除目前已经较成熟的固体分散技术、包含物技术外，一些新的制备和研究手段也在不断的摸索和实践中，并越来越多地为速释制剂的发展服务，例如自乳化技术。属于第三代头孢菌素的头孢泊肟酯(CFP)，抗菌谱广、适应症多，但用量大、溶解性与溶解介质的pH相关、生物利用度低，影响其临床应用；Abhijit经大量实验，最终确定以cremophore EL、Akoline MCM和Capryol 90为辅料研制了该药自微乳化药物传递系统(CFP SNEDDS)，经验证该给药系统能减少CFP用量，并使CFP不受介质pH的影响，20min[10]。不

造粒技术[11]

(model trees)”[12]，这些技

2 缓释、

20世纪60年代，是发展最

提及的时间-

生素很适合制成缓释制剂。抗生素类缓控释制剂的研究较多，有很大一部分成果已进入临床或已经在临床上得到很好的应用，如众所周知的先锋Ⅳ(头孢氨苄)、盐酸环丙沙星缓释片、克拉霉素缓释片等，在临床中均得到使用。此系统以口服品种居多，因其服用方便，深受医患双方的亲睐。

有研究显示，头孢类抗生素几乎没有抗生素后效