b-内酰胺类抗生素

第三篇 化学治疗药物 （Chemotherapeutic Agents ）

第十八章 抗生素（Antibiotics ）

20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10％，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100％。因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。

早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbial medicine ）。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。

抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类： 1、β-内酰胺类；2、四环素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类；6、其它类。

第一节 β-内酰胺类抗生素（β-Lactam Antibioics ）

一、基本结构及结构特点

β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。 1929年，英国医生Fleming 首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G 广泛用于临床。1945年Brotzu 发现头孢菌素，1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床 ，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。

β-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam ）、氧青霉烷（Oxapenam ）、碳青霉烷（Carbapenam ）、青霉烯（Penem ）、碳青霉烯（Carbapenem ）、头孢烯（Cefem ）、氧头孢烯（Oxacephem ）、碳头孢烯（Carbacephem ）和单环β-内酰胺 （Monobactam ）。

N

O X 76

5

4

32

1

N

X O 1

2

3

4

5

6

7

N X O 87

6

5

43

1

N

O 4

32

1

X = S Penam X = S Penem X = S Cefem Monobactam

X = O Oxapenam

X = C Carbapenem

X = O Oxacephem

X = C Carbapenam X = C Carbacephem

图18-1 β-内酰胺类抗生素的基本母核

β-内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）、碳青霉烯类（Carbapenems）和单环β-内酰胺类（Monobactams）（图18-2）。

2R2

R1

R2

2

1

R3

青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类

图18-2 β -内酰胺类抗生素的基本结构

从上述结构分析，β-内酰胺类抗生素的结构具有以下特点：

1、均具有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺类外，四元环通过N原子及相邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合，青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。

2、除单环β-内酰胺类外，2位碳原子上连有一个羧基。青霉素类的6位、头孢菌素类的7位和单环β-内酰胺类的3位都有一个酰胺基侧链。

3、β-内酰胺环上取代基的构型：在环平面之下称为α键，用虚线表示，如图18-2中青霉素结构的…COOH，…H；在环平面之上称为β键，用实线表示，如图18-2中的-NHCOR 。

4、β-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。图18-3是青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构。

图18-3 青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构图（氢原子均已被略去）

5、青霉素类的母核6氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic acid , 6-APA）有3个手性碳原子，理论上有8个旋光异构体，只有绝对构型为2S，5R，6R的有抗菌活性，这是全合成十分困难的原因之一。头孢菌素类的母核7-氨基头孢霉烷酸（7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA）有4个旋光异构体，抗菌活性体的绝对构型是6R，7R。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关，不同旋光异构体的活性有很大的差异。

N

S

COOH

CH3

CH3

O

H2N

H

H

N

S

COOH

H2N

O

H

H

O CH3

O

6-Aminopenicillanic acid 7-Aminocephalosporanic acid

二、β-内酰胺类抗生素的作用机理

β-内酰胺类药物的作用靶点[1]是青霉素结合蛋白（Penicillin-binding proteins，PBPs），包