COPD急性加重

COPD急性加重：抗生素与糖皮质激素治疗方案选择

抗生素和全身糖皮质激素治疗是治疗重症COPD急性加重（AECOPD）的重要环节。来自美国科罗拉多大学Anschutz医学院的Kiser和Vandivier两位学者撰写了一篇综述，总结回顾了近期抗生素和激素治疗AECOPD的最新证据，并评估了不同类型抗生素和糖皮质激素剂量对患者预后的影响，文章发表在近期出版的Curr Opin Pulm Med杂志上。

现世界上6500万的人口患有中重度慢性阻塞性肺疾病（COPD），每年因此死亡的人数超过300万人。COPD引起的死亡率在不断增加，据世界卫生组织估计，到2030年，COPD 会成为第三大死亡病因。仅在美国，COPD患者人数就高达2400万，每年治疗的费用达到500亿美元。

AECOPD定义为一次表现为呼吸道症状加重，超过每日变异程度，需要更改治疗药物的急性发作。因AECOPD会引起肺功能的改变，并需要数周才能恢复到发作前状态，降低患者生活质量，最终加速肺功能的下降，AECOPD在COPD的众多不良事件中最为严重。

重症AECOPD表现为伴有需要住院治疗的呼吸衰竭合并低氧血症，每年美国因AECOPD 入院的患者达到71.5万人次，需要机械通气的AECOPD患者入院死亡率约为15%-30%。

因此，通过治疗干预来改善AECOPD患者的预后很有必要。除氧疗、短效支气管舒张剂外，全身糖皮质激素和抗生素治疗外也是住院治疗的COPD患者的重要的治疗药物。

本文会重点阐述抗生素类型和糖皮质激素剂量的选择，及其对患者临床转归的影响。

抗生素治疗

约80%的AECOPD事件是由包括细菌、病毒和真菌在内的微生物感染引起的，其中细菌感染引起的AECOPD比例超过半数。因此，抗菌治疗被推荐用于呼吸困难伴痰量增多或咳脓痰的患者。引起AECOPD的常见病原体包括肺炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和非典型病原菌。

但是有特定危险因素的患者和多次严重急性加重的患者更多的是耐药菌感染，如铜绿假单胞菌和肠杆菌属。抗生素治疗能够有效减少细菌数量，降低发生肺炎的风险。此外，抗生素治疗还能通过清除气道细菌来减轻气道炎症从而缓解急性加重。抗生素的选择对治疗失败的影响因疾病的严重程度而异，其获益的程度随着AECOPD的严重程度的增加而增加。

与轻中度AECOPD患者相比，需要住院治疗的重症AECOPD患者（相对危险度RR=0.77）和需要入住ICU治疗的AECOPD患者（RR=0.19）似乎更能从早期的抗生素治疗中获益。最常用于治疗AECOPD的抗生素是大环内酯类、喹诺酮类和β-内酰胺类（如氨苄西林-克拉维酸或三代头孢）。

这些抗生素的主要区别为，除抗菌活性外，其对感染病原体的抗微生物活性，及其潜在的有益的多效性和免疫调节作用。大环内酯类抗生素除了具有抗菌活性外，还具有抗炎和免疫调

节作用。此外，大环内酯类抗生素还能通过改善组蛋白脱乙酰酶2（HDAC-2）的聚集来增强糖皮质激素的疗效，从而使得糖皮质激素发挥抑制COPD患者炎症基因表达的作用。

与大环内酯类药物相比，呼吸喹诺酮类药物抗菌谱更广，能够覆盖更多的耐药菌。β-内酰胺类抗生素，尤其是三代头孢，对大环内酯类肺炎球菌的抗菌活性更强，但却对非典型病原体无抗菌活性。

AECOPD治疗中抗生素的选择很复杂，需要考虑的因素众多。最起码得考虑到患者既往抗生素使用情况、患者的危险因素（如年龄、居住类型、合并症、气流受限的严重程度、急性加重的频率），AECOPD的严重程度，以及该地区的微生物分布情况。不同抗生素的临床疗效和微生物学效应有助于指导治疗。

近期有关重症AECOPD的大型观察性队列研究均着眼于比较大环内酯类喹诺酮类和头孢类药物的疗效。在一项纳入了19608例住院治疗的AECOPD患者的研究中，受试者随机接受大环内酯类或喹诺酮类药物治疗，研究发现，与喹诺酮类相比，大环内酯类治疗失败率更低（6.8% vs 8%），患者迟发机械通气比例和抗生素引起的腹泻比例更低。

最近的一项观察性研究评估了53900例受试者单用喹诺酮类治疗与大环内酯类单用或联用头孢类抗生素的疗效。研究发现，这些抗生素均不会影响患者的入院死亡率，但接受喹诺酮类药物治疗的患者的30天内的再入院率更高，接受大环内酯类药物治疗的患者的住院时间更短，费用更少，腹泻的比例更低，因梭状芽孢杆菌感染再次入院的比例更低。

现有的重症AECOPD相关研究尚不能确切指出大环内酯类、氟喹诺酮类，或B-内酰胺类抗生素治疗孰优孰劣。因此这三种抗生素在重症AECOPD患者中的应用合情合理。

抗生素经验性治疗的选择依然需要基于耐药类型和患者的临床特征。尽管尚无证据能够明确指出哪种抗生素是最优选择，不良反应最少、降低梭状芽胞杆菌感染风险和30天内再入院率，使得大环内酯类药物治疗成为了未长期受阿奇霉素治疗和无耐大环内酯类药物病原菌感染风险的AECOPD患者的治疗选择。

对于单用阿奇霉素治疗无效的AECOPD患者应采用抗肺炎球菌活性强的β-内酰胺类药物治疗。考虑到大量病原菌对氟喹诺酮类药物耐药，尽管氟喹诺酮类药物同样有效，也应该慎用此类药物。建议对β-内酰胺类药物过敏或大环内酯类或B-内酰胺类药物有耐药风险的患者采用氟喹诺酮类药物治疗。

许多COPD患者存在病原菌定植，从而导致慢性支气管感染，从这一点看，应用抗生素来预防AECOPD似乎可行。细菌定植的存在与气道炎症相关，且大环内酯类药物治疗能够有效减少中性粒细胞性支气管炎的发生。阿奇霉素250mg/天能够有效预防AECOPD，可使急性加重的发生率减少为0.4次/病人年。

阿奇霉素在预防需要抗生素和激素治疗的重症AECOPD方面，效果显著。此外，老年患者和GOLD指南中分级较低的患者更能从此治疗中获益，但吸烟会降低阿奇霉素治疗的疗效。阿奇霉素250mg/天使用时间过长的主要副作用为可逆性的耳毒性和QTc延长。考虑到其他种类的抗生素在AECOPD方面证据缺乏，阿奇霉素是能够达到治疗标准的治疗药物。