工艺验证标准操作规程

工艺验证原则操作规程The manuscript was revised on the evening of

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1.目的：建立工艺验证的原则操作规程，并规范其操作。

2.范畴：合用于公司全部生产产品工艺的验证。

3.责任：

生产部门负责验证方案与报告的编写；

化验室负责验证过程中的检测工作；

质量部负责验证方案与报告的同意与其中的偏差调查。

4.规程：

验证的类型：工艺验证普通能够按照下列三种方式进行：前验证、同时验证、回想性验证。

4.1.1前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成功结束之后才能够以放行产品。工艺验证中所生产的产品批量应与最后上市的产品批量相似。普通，工艺验证规定进行持续三个成功批次的生产。

4.1.2同时验证：在某些非常特殊的状况下也能够接受通过同时验证的方式进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证。同时验证中生产的产品如果符合全部验证方案中规定的规定，能够在最后验证报告完毕之前放行。进行同时验证的决定必须合理、有文献统计并且通过质量部门同意。同时性验证办法合用于下列状况：

4.1.2.1由于需求很小而不常生产的产品；

4.1.2.2生产量很小的产品，如放射性药品；

4.1.2.3从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大变化的状况下；

4.1.2.4已有的、已经验证的工艺过程发生较小的变化时；

4.1.2.5已验证的工艺进行周期性再验证时。

4.1.3回想性验证：有些历史遗留的产品未进行工艺验证。

4.1.3.1这些工艺过程在满足下列条件能够通过对历史数据回想的方式进行

回想性验证：

4.1.3.始终按照市售产品批量规模进行生产，能够较好的理解生产中的工艺过程并都统计下来；

4.1.3.有通过药典规定或通过验证明验办法进行检测所得到的充足可靠的验证数据；

4.1.3.对核心程序参数和核心质量特性做了规定并进行了控制；

4.1.3.建立了工艺过程的中间控制和可接受原则；

4.1.3.没有由于操作失误和设备故障之外而引发的任何工艺过程或产品失败；

4.1.3.在产品生产中应用的药品活性成分的杂质谱已经建立；

4.1.3.同时还应含有：工艺过程没有重大的历史变化：全部核心工艺参数和核心质量特性都能够作为有代表性的历史数据；执行回想性验证的决定应得到质量部门同意。

4.1.3.2这类验证活动只对于成熟的已进行常规生产的工艺合用，当发生产品组分变更、操作规程、办法或设备变更时不允许使用回想性验证。回想性验证基于历史数据，所涉及的过程涉及准备验证方案、报告数据回想的成果、作出对应的结论和建议。

4.1.3.3回想性验证的数据来源涉及下列内容：

4.1.3.批生产过程统计和包装过程统计；

4.1.3.过程控制图表；

4.1.3.以往数据资料；

4.1.3.变更控制统计（如工艺过程仪器、设备和设施）；

4.1.3.工艺过程的性能体现（如工艺能力分析）；

4.1.3.已完毕产品的数据，涉及趋势和稳定性成果。

4.1.3.4回想性验证中所选的批次应能代表回想周期内生产的全部批次（涉及不符合质量原则的批次），并且批数应足够多。另外，为了获得足够数量或种类的数据，回想性验证可能需要对留样进行额外测试。普通回想性验证需通过10 -30个持续批次的数据进行检查，但如果有合理的理由，批数能够减少。

工艺过程验证的前提条件

4.2.1已经同意的主生产处方、基准批统计（即原版空白批统计）以及有关

的SOP。

4.2.2基准批统计的建立应基于组方和工艺规程，它应当带有专门、具体的生产指导和细则，须建立于验证方案起草之前，并在工艺过程验证开始前得到同意。基准批统计中需规定重要的工艺参数，例如：

4.2.2.1活性原料和辅料的量，涉及制粒和包衣过程需要溶液的量；

4.2.2.2拟定核心工艺过程参数以及参数范畴。

4.2.3设备确认（涉及化验室设备）：在生产工艺过程验证前，全部参加验证的设施、设备、系统（涉及计算机化系统）都必须完毕设备确认。设备确认完毕的状况应涉及在工艺验证方案中。

4.2.4可能影响工艺验证的支持性程序（如设备清洁、过滤、检查和灭菌）都须事先通过确认或验证。

4.2.5核心仪表的校准。

4.2.6成品、中间过程控制检测、原辅料和包装材料都应当含有通过同意的原则。

4.2.7购置、储存经同意的原辅料和包装材料。

4.2.8使用通过验证的检查办法。

4.2.9参加验证的人员须在工作迈进行培训，并将培训统计存档。

工艺验证的重要考察内容

4.3.1工艺验证应对可能影响产品质量的核心因素进行考察，这些因素应通过风险评定进行拟定，其中涉及但不限于：

4.3.1.1起始物料：

4.3.1.普通，起始物料如果含有下列特点，则被认为是核心起始物料：

一是起始物料的波动可能对产品质量产生不良影响；二是起始原料决定了产品的核心特性。

4.3.1.应对产品配方中的全部起始物料进行评定，以决定其核心性。应尽量在工艺验证的不同批次中使用不同批的核心起始物料。

4.3.1.2工艺变量

如果工艺变量的波动可能对产品质量产生显着影响，则被认为是核心的工艺变量。在验证方案中，应对每一种核心变量设立特定的接受原则。核心工艺变量应通过风险评定进行拟定，整个生产过程从起始物料开始，到成品结束都需要包含在风险评定中。常见的核心工艺变量涉及，但不限于：

4.3.1.工艺时间，温度，压力；

4.3.1.电导率；

4.3.1.值；

4.3.1.不同工艺阶段的产率；

4.3.1.微生物负荷；

4.3.1.已称量的起始原料、中间物料和半成品的储存时间和周期；

4.3.1.批内的均匀性，通过适宜的取样和检测进行评定。

4.3.1.3中间控制：在工艺验证中应对重要的工艺变量进行监控，并对成果进行评定。

4.3.1.4成品质量测试：产品质量原则中全部的检测项目都需要在验证过程中进行检测。测试成果必须符合有关的质量原则或产品的放行原则。

4.3.1.5稳定性研究：全部验证的批次都应通过风险分析评定与否需执行稳定性考察，以及拟定稳定性考察的类型和范畴。

4.3.1.6取样计划：工艺验证过程中所涉及的取样应按照书面的取样计划执行，其中应涉及取样时间、办法、人员、工具、取样位置、取样数量等。普通，工艺验证应采用比常规生产更严格的取样计划。

4.3.1.7设备：在验证开始之前应拟定工艺过程中全部涉及到的设备，以及核心设备参数的设定范畴。验证范畴应包含“最差条件”，即最有可能产生质量问题的参数设定条件。

4.3.2另外，对验证成果进行评定时能够采用对比的方式识别质量方面的波动，例如初次验证所生产的产品应与用于药品申请时所生产的产品（核心批或生物等效批）质量进行对比；由于工艺变更引发的再验证，验证产品应与变更前的产品质量进行比较。

工艺验证文献

4.4.1验证方案内容：

4.4.1.1将要使用的验证办法的描述（如：预验证、回想性验证、同时性验证）并带有对所选办法的理由阐明；

4.4.1.2产品描述，涉及产品名称、剂型、合用剂量和待验证基准批统计的版本；

4.4.1.3过程流程图阐明核心过程环节以及监控的核心过程参数；

4.4.1.4原料列表，涉及参考原则和物料代码（如物料清单）；