外用脱色剂进展.

外用脱色剂进展摘要: 随着对色素沉着机理研究的不断深入，外用脱色剂的研究越来越深入，一些新的天然产生和已知脱色剂的衍生物表现出广阔的发展前景。

临床上则倾向于联合使用多种脱色剂治疗色素增多性皮肤病。

对近年来皮肤外用脱色剂的研究进展进行了综述。

色素增多性皮肤病是遗传因素和环境因素作用的结果。

近年来随着对色素沉着机理研究的不断总结深入，外用脱色剂的研究也取得了重要的进展。

现按作用机理将外用脱色剂大致分类综述如下：一、酪氨酸酶（TYR）活性抑制剂TYR是黑素生成的关键酶，对TYR 活性的调节，可直接影响黑素的合成。

氢醌：氢醌是最常用的脱色剂，它对TYR活性具有抑制作用。

它能有效的治疗各种色素增多性皮肤病，常用浓度为1.5%-4%[4],但过度使用会产生褐黄病[2]。

Amer等[3]用4%的氢醌霜和广谱遮光剂联合治疗黄褐斑、炎症后色素沉着和雀斑（疗程12周），好转及显著好转分别为89.5%、75%和44.4%。

氢醌还可以与维A酸和（或）皮质类固醇联合治疗黄褐斑[4，5]。

值得注意的是，氢醌有高度诱发突变及细胞毒作用[1]。

Bolognia等[6]用黑素瘤细胞（melanoma cell）株研究发现DL-buthionine sulfoximine (BSO)或胱胺与氢醌合用增强醌对TYR活性或黑素形成的抑制作用。

5%的BSO与2%或4%的氢醌合用对C57BL鼠的痛部皮肤的毛发色素具有协同减退作用。

Bolognia等认为将来可能会用BSO/氢醌或胱胺/氢醌治疗黄褐斑、炎症后色素沉着等皮肤病。

熊果甙[7]：熊果甙是从植物熊果中提取的活性成分，它是一种安全而温和的外用脱色剂。

在非中毒浓度下它对TYR活性有可逆的抑制作用，但对TYR的mRNA的表达水平没有影响。

临床上用3%的熊果甙洗剂、霜剂等对28例黄褐斑患者进行了试验性治疗，每日2次。

3个月后皮损面积减少，着色变淡，好转及显著好转率为71.4%。

氢醌-α- 糖甙[8]：该化合物对TYR活性的抑制能力与熊果甙极相似。

外用氢醌-α-糖甙或熊果甙均能使豚鼠的黑素合成减少80%左右。

曲酸：曲酸是TYR活性抑制剂[2，9]。

Garcia等[2]用5%果酸/2%曲酸凝胶和5%果酸。

2%氢醌凝胶以脸部双侧作对比观察，治疗了39例黄褐斑患者，疗程为3个月。

结果色素强度平均减少了58%。

两种治疗方案的效果无统计学差异，均可用于治疗黄褐斑。

甲基龙胆酸盐［1］：甲基龙胆酸盐是植物龙胆的成分之一，它可选择性抑制TYR 活性。

尽管它的作用强度比氢醌弱，但它在浓度＜60mg/ml时对活的黑素细胞的黑素的起始合成阶段即有抑制作用，而且无细胞毒及诱发突变作用。

它被认为是一种极可能替代氢醌的新的脱色剂。

目前甲基龙胆酸盐及其衍生物的药物开发和临床试验正在进一步研究中。

Ｌ－抗环血酸-2-磷酸镁（VC-PMG）[10]：研究表明，维生素C能通过减少邻醌类物质而抑制黑素的产生，可能黑素形成的多个氧化步骤有抑制作用。

由于维生素C水溶液状态中不稳定，后来合成出VC-PMG。

VC-PMG在肝或皮肤中被水解成维生素C而发挥药理作用，它直接或间接抑制黑素形成。

用KHm-1/4人黑素瘤细胞与1%VC-PMG培养3天，黑素形成被抑制约48%±5%，而对细胞的生长只有轻微的抑制作用。

临床上用10%的VC-PMG霜治疗了34例黄褐斑、雀斑等患者，结果表明、19例患者有效或较有效。

壬二酸［11］：实验室和临床试验表明、壬二酸对功能亢进的黑素细胞的TYR活性、线粒体酶和（或）DNA的合成均有抑制作用，对很多色素增多性疾病有治疗作用。

Graupe等治疗了50例黄褐斑患者，随机分成两组，1组单用20%的壬二酸霜，另1组将20%的壬二酸霜与0.05%维A酸霜联用，疗程6个月，治疗期间所有患者均使用广谱遮光剂。

结果表明，20%的壬二酸霜不管单用还是与0.05%维A酸霜联用，好转及显著好转率均达到73%左右，但联用，好转率（34.8%）明显优于单用组（5.3%）,而且前3个月的色素沉着的减退作用也明显快于单用组。

患者对两种治疗方法的耐受性一般都很好，未出现明显的副作用。

皮质类固醇：Kanear等[12]用0.05%的丙酸氯倍他索霜与遮光剂联合治疗了19例黄褐斑患者。

其中3例因出现局部萎缩和毛细血管扩张于第4周终止治疗，另7例使用6-8周后色素清除率即达80%-90%。

但疗效不巩固，停药4-6个月后又恢复原状。

皮质类固醇的脱色机制不甚明了。

有人认为它能阻断TYR[13]，Kanwar等则用皮质类固醇可能抑制黑素细胞的代谢产物的分泌而对黑素细胞无破坏作用的观点解释其疗效短暂的原因。

由于皮质类固醇具有见效快的优点，该作者提出先用皮质类固醇治疗8周。

再用其它脱色剂维持治疗的设想[12]。

Feldamycin[14]:这是从Streptomyces caluas 中分离出来的新的脱色剂。

Feldamycin对鼠B16黑素瘤细胞的黑素聚集有抑制作用，其IC50为5μFeldamycin对TYR活性无直接抑制作用，对TYR的基因表达的调节也无影响，但它能增加对TYR的糖基化修饰（该糖基化修饰程度越高，TYR活性就越低）。

Feldamycin是一种新型脱色剂的结构原型，由此合成出的系列类似物也具有类似的作用。

蔷薇科植物提取物： Matsuda等[15]对38种蔷薇科植物的叶的50%乙醇提取物进行了脱色剂筛选。

其中樱花和大叶佳樱对TYR 活性有很强的抑制作用，在浓度为500μg/ml时，其抑制率分别为80.6%和79.3%。

樱花和大叶桂樱对多巴色素自动氧化生成黑素的环节也具有抑制作用。

在浓度为1000μg/ml，樱花、大叶桂樱、曲酸（对照组）的抑制率分别为34.1%、30.1%、56.4。

另外，大叶桂樱对B16鼠黑素瘤细胞的TYR活性及黑素含量也有抑制作用。

结果提示大叶桂樱的提取物可用作皮肤增白剂。

另外，半胱氨酸、4-硫代雷琐辛、3-氨基酪氨酸、5-羟基-2-2羟甲基-γ-吡啶酮、长春花及甘草提取物等也具有抑制TYR活性的作用[8，9]。

二、兼有清除自由基作用的TYR活性抑制剂有些脱色剂除了能抑制TYR活性外，还具有清除自由基的作用。

黑素生成被自由基所驱动，所以自由基清除剂可能会抑制黑素生存，具有皮肤增白作用的生育酚和超氧化物岐化酶（SOD）就是公认的自由基清除剂[9]。

小构树素F[9，16]：小构树素F（Kazinol F）是从植物小构树根皮中提取出来的，其化学结构为5-[3-]2，4-二羟基苯基）丙基]-3，4-二（3-甲基-2-丁炊烯基）-1，2-苯二酚，它对TYR活性有很强的抑制作用，与维生素C、曲酸及氢醌作比较，其IC50分别为0.396、70、10和5.5μg/ml.小构树素F还有较强的清除自由基作用，与α生育酚、维生素C作比较，SC50（清除50%自由基所需的浓度）分别为6.7、9.5、3.3μg/ml。

小构树素F能减退豚鼠皮肤的色素，对人类皮肤无激惹现象，它是一种发展前景非常乐观的脱色剂。

杨梅提取物：Matsuda等[17]发现杨梅叶和皮的50%乙醇提取物在500μg/ml浓度下对TYR活性的抑制率分别为70%和73.7%,对照组曲酸（10μg/ml）的抑制率为98.5%。

从杨梅的叶中分离出3个黄酮醇化合物（槲皮素、杨梅树皮素及杨梅树素-3-O-鼠李糖甙），其中槲皮素抑制TYR活性的能力最强，浓度在50μg/ml时，其抑制TYR率达67.7%。

两种杨梅提取物还具有SOD样作用，在50μg/ml浓度时，对次黄嘌呤-黄嘌呤-氧化酶所产生的超阴离子的抑制率为70%-80%。

结果提示，杨梅叶和皮的提取物可以作为皮肤增白剂使用。

熊果属植物提取物：Matsuda等[18]对6种熊果属植物叶的50%乙醇提取物研究后发现它们均有抑制TYR活性的作用，其中Arctostaphylospatula和A.viscida提取物表现出很强的抑制作用，其IC50分别为132.9和144.2μg/ml，对照组熊果甙＞5.0mM,曲酸为0.0207mM。

此外，该两种提取物还具有很强的SOD样作用，其IC50分别为15.8和16.0mg/ml,对照组熊果甙＞l0.05mM，SOD为0.02U/ml。

结果表明，熊果属植物（尤其是A.patulat和A.uiscida)叶的提取物可用于皮肤增白。

; 三、遮光剂紫外线是引起黑素增加的因素之一，其中又以中波红外线（UVB）最为重要[1，19]。

UVB会使活性氧组分增加[13]，黑素合成能力增加。

遮光剂具有吸收、散射及反射紫外线的能力，能减少上紫外线的有害影响[9，19]，它常与其它脱色剂联合治疗色素增多性皮肤病[3，5，11，12，21]。

遮光剂包括物理遮光剂和化学遮光剂两大类。

近年来，遮光剂的研究主要集中在化学遮光剂方面。

对氨基苯甲酸（PABA）酯类[19]：PABA能选择性吸收UVB，其主要优点是能透过角质层和作用持久，但对衣物着色，且引起皮肤干燥、紧张、刺痛感甚至产生过敏等副作用。

通过对PABA的酯类衍生物的研究，筛选出Padimate o，该化合物对衣服不着色，很少发生接触性皮炎，而且制剂的相容性特别好，它是目前美国市场上销量最大的化学遮光剂。

肉桂酸酯类[19]：肉桂酸酯类能选择性吸收UVB。

2-乙基已基对-甲氧基因肉桂酸酯为欧洲最常用的肉桂酸酯，一般浓度为2%-2.5%. 邻氨基苯甲酸酯类[19]：能选择性吸收长波紫外线（UVA）。

主要包括邻氨基苯甲酸孟基酯和高孟基N-乙酰邻氨基苯甲酸酯等。

二苯甲酮类[19]：该类化合物主要有二羟苯甲酮、sulisobenzone和羟苯甲酮等。

它们主吸收UVA。

为了扩大波谱吸收范围，邻氨基苯甲酸酯类和二苯甲酮类化合物通常与肉桂酸酯类联合使用。

褪黑激素：最近，Dreher等[22]报道了褪黑激素，α生育酚、维生素C合用对人体皮肤具有保护作用，又有遮光作用，褪黑激素既有强的清除自由基的作用，又有遮光作用；α生育酚具有抗氧化、紫外线的作用；而维生素C则具有再生生育酚的功能。

据此褪黑激素（尤其是上述三者合用）可能会成为新的遮光剂。

四、黑素细胞毒类4-羟基苯甲醚：该化合物可能是通过选择性地引起黑素细胞中毒而引起脱色作用。

单用时需要较高浓度，对皮肤刺激较大。

Nair等通过两种Yucatan微型小猪色素过度沉着模型的研究，发现低浓度的4-羟基苯甲醚（4%）和维A酸（0.01%）在治疗皮肤色素过度沉着时有协同作用。

产生协同作用的机制尚不十分明了，很有可能不只是一种作用机制参与。

N－乙酰基-4-S半胱胺基酚（NASC）[4]：与氢醌相比，NASC具有性质稳定、疗效好、对皮肤刺激少等优点。

它对活动性黑素细胞具有毒性作用，但休眠期的黑素细胞及黑素细胞前体增色无此作用。