妊娠期临床甲状腺功能减退症的诊断标准及危害和处理_刘思诗

2010，95（9）：e44－e48．［8］Thangaratinam S ，Tan A ，Knox E ，et a1．Association between thyroidautoantbodies and miscarriage and preterm birth ：meta-analysis of evi-dence ［J ］．BMJ ，2011，342（5）：d2616．［9］Haddow JE ，Palomaki GE ，Allan WC ，et al．Maternal thyroid deficien-cy during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child ［J ］．N Eng J Med ，1999，341（8）：549－555．［10］Li Y ，Shan Z ，Teng W ，et al．Abnormalities of maternal thyroid func-tion during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30months ［J ］．Clin Endocrinol （Oxf ），2010，72（6）：825－829．［11］Negro Ｒ，Schwartz A ，Gismondi Ｒ，et al．Universal screening versuscase finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunc-tion during pregnancy ［J ］．J Clin Endocrinol Metab ，2010，95（4）：1699－1707．［12］Lazarus JH ，Bestwick JP ，Channon S ，et al．Antenatal thyroid screeningand childhood cognitive function ［J ］．N Engl J Med ，2012，366（6）：493－501．（收稿日期：2015-08-24）通讯作者：刘彩霞，Email ：liucx@sj-hospital．org 文章编号：1003－6946（2015）12－888－03妊娠期临床甲状腺功能减退症的诊断标准及危害和处理刘思诗，刘彩霞（中国医科大学附属盛京医院，辽宁沈阳110004）中图分类号：Ｒ714.256文献标志码：B妊娠期甲状腺功能减退症（简称妊娠期甲减）的发生率，世界各地的报道不等为0.4% 11%，平均发生率为2.4%。

妊娠期甲减包括临床甲减［血清促甲状腺素（TSH ）水平升高，血清总四碘甲腺原氨酸（TT 4）或游离型T 4（FT 4）水平降低］、亚临床甲减（血清TSH 水平升高，血清TT 4或FT 4水平正常）和低T 4血症（血清TSH 水平正常，血清TT 4或FT 4水平降低）三种情况。

通常将亚临床甲减和低T 4血症归为轻度甲减，妊娠期临床甲减归为重度甲减。

多数妊娠期临床甲减的患者，症状可能不明显，经常和妊娠的症状相混淆，比如疲乏、便秘、怕冷、肌肉痉挛和体重增加。

而其他一些患者可能存在明显的症状，包括皮肤干燥、脱发和腱反射延迟等。

桥本甲状腺炎的患者或者在碘缺乏地区的孕妇易患甲减。

本文将重点讨论妊娠期临床甲减的诊断、危害及临床治疗。

1妊娠期临床甲减的诊断标准在妊娠前半期，胎盘大量分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG ），可反馈性抑制TSH 的分泌，因此TSH 的最低值出现于妊娠8 12周。

妊娠期母体的甲状腺功能受多种因素作用，与正常非孕人群存在很大差别，由于甲状腺素结合球蛋白（TBG ）的作用，TT 4水平升高，可为普通人群的1.5倍。

诊断甲减的关键在于血清TSH 上限的界定。

大量文献表明，孕期TSH 的参考值是下降的，相比于未孕的TSH 参考值0.4 4.0mU /L ，血清TSH 的下限和上限应分别降低0.1 0.2mU /L 和1.0mU /L 。

因此，美国甲状腺协会（ATA ）及中华医学会分别于2011年及2012年发布指南，推荐采用妊娠期特异的甲状腺功能指标参考区间。

目前国际上公认的观点认为，在妊娠期TSH 参考范围应该低于非妊娠的人群，推荐以TSH 2.5mU /L 作为孕早期的上限，如果超过这个值可以诊断为妊娠期甲减［1］。

目前国际上通用的妊娠期TSH 正常参考区间采用ATA 制订的标准，即妊娠早期0.1 2.5mU /L 、妊娠中期0.2 3.0mU /L 、妊娠晚期0.3 3.0mU /L ［2］。

ATA指南还提出，妊娠早期妇女如TSH ＞10mU /L ，无论有无FT 4降低，都可以诊断为临床甲减。

但是关于TSH ＞10mU /L 这一标准，学术界尚未取得一致意见。

中华医学会内分泌学会和围产医学分会2012年制定的指南中推荐的妊娠期临床甲减的诊断标准是［3］：血清TSH ＞妊娠期参考值上限（P 97.5），血清FT 4＜妊娠期参考值下限（P 2.5）。

妊娠期参考值来自下述条件的正常人群。

依据美国临床生化研究院（NACB ）的标准：①妊娠妇女样本量至120例；②排除TPOAb 、甲状腺球蛋白抗体（TGAb ）阳性者；③排除有甲状腺疾病个人史和家族者；④排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑤排除服用药物者（雌激素类除外）。

妊娠期TSH 和FT 4参考值具有孕龄特异性。

ATA 推荐的是妊娠三个时期特异的参考值，即妊娠早期（孕1 12周），妊娠中期（孕13 27周），妊娠晚期（孕28 40周）。

建立妊娠期TSH 和FT 4参考值可以选择95%可信区间，即P 2.5为下限和P 97.5为上限。

2妊娠期临床甲减的危害2.1妊娠期临床甲减的并发症母体的甲状腺功能减退可以导致自然流产、胎死宫内、早产、妊娠期高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病、贫血、产后出血、胎盘早剥等并发症。

未经治疗的妊娠期临床甲减经常会导致新生儿的一些不良结局的发生，包括早产、低体重儿和新生儿呼吸窘迫综合征。

2.1.1妊娠期临床甲减与流产甲状腺激素（TH ）可与卵泡刺激素（FSH ）协同作用，刺激卵巢颗粒细胞分泌孕酮，TH 不足则可导致流产。

印度的一项研究也显示，习惯性流产妇女中甲状腺功能减退的发生率较高［4］。

Abalovich 等［5］研究发现，与未经治疗或未被发现的临床甲减相比，接受治疗的早期流产的几率会降低4%。

另有一些研究发现，在妊娠早期发现临床甲减并接受治疗的孕妇其产科和新生儿的并发症并无增加；若没有接受充分的治疗，60%的孕妇会出现流产；但若经过充分治疗后均可正常妊娠直至足月。

2.1.2妊娠期临床甲减与妊娠期高血压疾病甲状腺功能减退人群中高血压患病率显著增高，进而导致妊娠妇女发生子痫前期、子痫、胎盘早剥的危险性明显增加。

Davis等曾报道，妊娠期临床甲减的孕妇，胎盘早剥及产后大出血的发生率为19%，而子痫前期的发生率为44%。

Leung等研究表明，妊娠期临床甲减有22%的危险患有妊娠期高血压疾病，远高于亚临床甲减及正常的孕妇。

一项大规模的研究，包括223512例来自12个不同民族的单胎妊娠孕妇，其中3183例患有妊娠期临床甲减，研究发现妊娠期临床甲减可以增加子痫前期（OＲ1.47），妊娠期糖尿病（OＲ1.57），剖宫产分娩（OＲ1.31），早产（OＲ1.3）和新生儿送入NICU（OＲ2.08）的风险，但是这个研究并没有评价是否是因为不充分的治疗导致的并发症增加［6］。

2.1.3妊娠期临床甲减与贫血贫血是甲减患者常见合并症，发病率为31%。

甲状腺激素缺乏会致母体造血功能抑制，红细胞生成素缺乏，胃酸减少及维生素的吸收障碍等。

因此甲减孕妇大部分可有不同程度的贫血，可为正常色素或低色素，有恶性贫血的仅为少数。

2.1.4其他Kuppens等［7］研究发现，在孕36周时臀位与母体高TSH水平（TSH≥2.5mU/L）显著相关（OＲ2.23，95%CI1.14 4.39）。

高TSH水平还会增加外倒转术失败的风险。

2.2妊娠期临床甲减对胎儿的危害2.2.1妊娠期临床甲减对胎儿大脑的影响妊娠期临床甲减最大的危害是对胎儿大脑发育的损害，这一点已经在世界范围内被广为认可。

甲状腺激素对胎儿的脑发育有着非常重要的作用，胎儿的甲状腺激素主要来自于两部分，一部分来自母体，另一部分来自胎儿。

但是，胎儿的甲状腺自孕12周才开始分泌甲状腺激素，孕18 20周下丘脑－垂体－甲状腺轴的功能才建立起来，甲状腺功能基本成熟。

因此，妊娠18周之前胎儿大脑发育所需要的甲状腺激素主要依赖于母体的甲状腺的分泌。

孕18周后，母体甲状腺激素仍然为胎儿神经系统及骨骼生长发育提供补充，因此，孕期甲状腺功能异常对胎儿的神经系统及智力等方面产生不良影响。

动物研究显示，甲状腺功能减退可显著影响胎儿的神经发育［8］。

妊娠期临床甲减可以增加低出生体重、胎儿窘迫和胎儿神经系统损害的危险。

人类研究亦发现，甲状腺功能减退未得到控制的妊娠妇女，其孩子的智商低于正常对照组［9］。

2.2.2妊娠期临床甲减对胎儿其他方面的危害妊娠期临床甲减胎儿死亡率和胎儿窘迫的发生率显著高于正常孕妇。

Allan等［10］对9403例单胎妊娠的孕妇进行研究，其中有209例TSH＞6.0mU/L的孕妇，胎儿死亡和胎儿窘迫的发生率明显高于TSH＜6mU/L者（3.8%vs0.9%，P＜0.05），而TSH＞10mU/L的妊娠妇女的胎儿死亡率高达8.1%。

Su 等［11］研究发现，妊娠期临床甲减孕妇的胎儿更易出现低出生体重（OＲ9.05，95%CI1.01 80.90），易患先天循环系统畸形（OＲ10.44，95%CI1.15 94.62）。

Leung等的研究也认为，妊娠期临床甲减的孕妇和甲状腺功能正常的孕妇相比更容易生下低出生体重儿。

然而，母体的甲状腺抑制抗体很难穿过胎盘，导致胎儿甲减较罕见。

对于桥本甲状腺炎的孕妇，其后代患有甲减的概率非常低，180000例中可能有1个。

3妊娠期临床甲减的处理3.1治疗药物的选择妊娠期临床甲减的孕妇应该应用甲状腺激素替代疗法，以减少妊娠期临床甲减所产生的不良结局。

治疗药物主要有甲状腺素片（甲状腺粉）和左旋甲状腺素（L-T4）两种。

前者系动物甲状腺组织提取物，除了四碘甲腺原氨酸外，还含有三碘甲腺原氨酸，且两者的比例不固定。

L-T4是人工合成的激素，剂量易于标准化，优于甲状腺素片。

3.2治疗剂量及治疗目标对于妊娠期临床甲减，美国甲状腺协会和美国内分泌协会推荐使用四碘甲腺原氨酸替代疗法，L-T4初始计量为每天1 2μg/kg，大约每天100μg。