第三章化学毒物生物转化

第一节 Ⅰ相反应
一、氧化作用 1.细胞色素P-450酶系
微粒体细胞色素P-450酶系又称为微粒体混合功能 氧化酶(microsomal mixed function oxidase,MFO)， 或单加氧酶(monooxygenase)。此酶系由三部分组成， 即血红素蛋白类(细胞色素P-450和细胞色素b5)、黄素 蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素
第三章 化学毒物的生物转化
Biotransformation of Chemical Toxicants
第三章化学毒物生物转化
化学毒物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化 学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化 (biotransformation）或代谢转化。
第三章化学毒物生物转化
第三章化学毒物生物转化
人肝脏主要含15种以上不同的生物转化化学毒物和
/或内源性底物的P-450(CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9， 2C18，2C19，2136，2E1，3A4，3A5，3A7，4A9，和 4A11)。涉及化学毒物生物转化的人肝主要P-450的底物、 抑制剂和诱导剂见表。
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b5还原酶)和磷脂类。以细胞色素P-450最为重要。 细胞色素蛋白及其它血红素蛋白在可见光范围内各
自呈现典型的吸收光谱。例如细胞色素P-450本身在420 nm处出现强吸收光谱，但在还原条件下与CO结合后，最 强吸收光带在450 nm处，因此而得名。细胞色素P-450 酶系的主要功能是催化体内许多内源和外源化学物在生 物转化过程中的氧化反应。
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目前已确定，P-450是一个蛋白质超家族，每一种对底 物专一性有特征性谱，某些是P-450结构型的，其他的 是诱导型的。很多P-450的cDNA和基因结构已经明确， 这些蛋白质根据结构的相似性组成家族和亚族。P-450 的酶氨基酸序列相似性＞40%是属于同一家族，如＞59% 则属于同一亚族。
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细胞色素P-450酶系由两类酶组成，一类为血红蛋白类，其中包括 细胞色素P-450 和细胞色素b5,它们均含有铁卟啉环结构，具有传递电 子的功能。另一类是黄素蛋白类，包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450 还原酶（NADPH-cytochrome P-450 reductase）以及还原型辅酶Ⅰ-细 胞色素b5还原酶（NADH-cytochrome b5 reductase)，这类酶的
第三章化学毒物生物转化
P-450的命名是用斜体词根CYP代表。除小鼠之外 所有物种的细胞色素P-450的基因和cDNA(小鼠用Cyp)， 词根后的阿拉伯数字代表基因族，大写英文字母代表基 因亚族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一个基 因。如CYP1A1表示P-450的1基因族A亚族第1基因。所有 物种P-450的mRNA和酶都用大写字母表示。
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功能主要是电子传递作用并提供电子。细胞色素P-450 氧化功能在不同组织器官中也存在一定的差异。肝脏中 细胞色素P-450氧化酶主要催化许多外源化学毒物的氧 化反应，也参与少数内源化学物的代谢过程，例如类固 醇等；具有重要毒理学意义的外源化学毒物和多环芳烃 类的氧化反应主要由肺、皮肤和小肠粘膜中细胞色素P450氧化酶催化。
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The disruption is usually carried out in an isotonic medium (this medium may be a salt solution but is often 0.24 M sucrose).
After homogenization the components can be separated.
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Two Phases to etoxification/Metabolism
Phase 1
Phase 2
Toxin
Primary Metabolite
Secondary Metabolite
Non Polar Fat Soluble
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Polar Water Soluble
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肝脏是机体内最重要的代谢器官，化学毒物的生物转化过程主要在 肝脏进行。其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等也具有一定 的生物转化能力，虽然其代谢能力及代谢容量可能相对低于肝脏，但有 些化学毒物可在这些组织中发生不同程度的代谢转化过程，有些还具有 特殊的意义。未经肝脏的生物转化作用而直接分布至全身，对机体的损 害作用相对较强。
P-450的催化机制共有7步。
P-450催化的总反应为：
底物(RH)+O2+NADPH+H+
The fragments of the endoplasmic reticulum tend to fuse to form vesicles.
第三章化学毒物生物转化
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第三章化学毒物生物转化
The morphological constituents of a typical microsome fraction of liver as revealed by the electron microscope.
Biotransformation
More effective drug
More water soluble, Less toxic
Less effective drug, Less toxic
More water soluble, More toxic compound
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第三章化学毒物生物转化
化学毒物的生物转化过程分两相反应，第一相反应 (PhaseⅠreaction)主要包括氧化(oxydation)、还原(reduction) 和水解(hydrolysis)；第二相反应(phaseⅡreaction)主要为结合 反应(conjugation)，结合反应指化学毒物经第一相反应形成的中 间代谢产物与某些内源化学物的中间代谢产物相互结合的反应过 程。