药化综述

抗肿瘤药物——3-取代2-吲哚酮衍生物的研究

摘要：自20世纪70年代以来，我国的恶性肿瘤发病率及死亡率一直呈上升的趋势。一直以来它都威胁着人民的生命安全，严重影响患者的生活质量。目前传统治疗药物选择性较差，副作用大，肿瘤治疗周期长，花费高，且目前的医疗水平以及药物治疗远远达不到理想效果。因此，研发高效、低毒的抗肿瘤新药在当前药物研发领域中备受关注。本文基于抗肿瘤药物的研究背景，从蛋白酪氨酸激酶与肿瘤的关系谈起，介绍了四种以HGF/c-Met 信号转导通路为靶点的抗肿瘤机制，指出3-取代2-吲哚酮衍生物具有抗肿瘤活性并且简要介绍了一种3-取代2-吲哚酮衍生物的合成思路。

关键词：抗肿瘤；蛋白酪氨酸激酶；c-Met 抑制剂；3-取代2-吲哚酮；合成.

抗肿瘤药物的研究背景

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见疾病，其发病率有逐年上升的趋势，一旦发病，致死率极高。而传统治疗药物副作用大，选择性较差，且目前的医疗水平以及药物治疗远远达不到理想效果。所以，高效、低毒抗肿瘤药物的研发一直是各大制药企业及研究机构的重点。

蛋白酪氨酸激酶与肿瘤关系密切

作用靶点的发现对于抗肿瘤药物的研发至关重要，它可以提高药物活性同时降低毒性。蛋白酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切。大部分的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生。此外，酪氨酸激酶与肿瘤的转移、血管生成都有关。近年来科学研究表明蛋白激酶即是一类良好的抗肿瘤药物作用靶点，因此成为了目前抗肿瘤药物研发的热点。

磷脂酰肌醇一3一激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，P13K)是磷脂激酶家族中的一个重要成员，主要由一个催化亚基p110(110 kd)和一个调节亚基p85(85 kd)组成，具有脂类激酶活性和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶活性，能被许多细胞因子受体包括酪氨酸激酶受体、非酪氨酸激酶受体等胞外信号活化。两个活性亚单位可与相应的结合蛋白偶联，从而转导细胞的增殖、分化、转化、凋亡等与癌症发生密切相关的信号。

蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)是存在于人类染色体中的鼠类胸腺瘤病毒(Akt8)致癌基因的同源物，已被定义为癌基因，因其蛋白质产物的激酶活性区的氨基酸序列与蛋白激酶A(PKA)和C(PKC)有高度同源性，又被命名为PKB。Akt ／PKB是P13K信号转导途径中一个重要的下游靶激酶，具有丝／苏氨酸激酶活性。作为P13K最主要的靶酶，Akt与多种细胞活动、物质代谢调节，尤其是抑制细胞凋亡、促进细胞生存有密切关系。

四种以HGF/c-Met 信号转导通路为靶点的抗肿瘤机制

细胞通过各种通路所形成的复杂网络来传递各种增殖和凋亡信号。真核生物对诸如生长因子受体、细胞因子、激素等刺激产生应答后，激活细胞内不同的信

号转导通路。信号转导途径被称为细胞内的“信息高速公路"，能将细胞外信号快速传递至核内。若能特异性地阻断这种通路，则能调节细胞的增殖及凋亡过程。

肝细胞生长因子（HGF）又称分散因子（SF），是酪氨酸受体c-Met的配体。生理条件下，HGF主要由间质细胞产生，以自分泌和旁分泌的方式起效，属于典型的间质细胞来源的生长因子，c-Met 主要存在于上皮细胞的细胞膜。它们特异性结合后，诱导c-Met 蛋白发生构象改变，激活受体细胞内蛋白激酶结构域中的蛋白酪氨酸激酶（PTK），这是HGF/c-Met 信号转导通路的首要环节。c-Met 激活后，导致其位于β链C末端磷酸化，从而激活Ras/Raf/MAPK、磷脂酰基醇3-激酶（PI3K）和JAK/STAT 等多种细胞内信号通路，发挥多种生物学效应，调节细胞的增殖、分化、形态发生和侵袭运动等，这是c-Met 介导的细胞侵袭性生长所必需的过程。

如前所述，由于HGF/c-Met 信号通路与肿瘤的演化密切相关，针对该通路的抗肿瘤治疗已成为肿瘤研究的一个热点，阻断HGF/c-Met 的信号转导可作为抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能抑制肿瘤生长，还能抑制肿瘤的转移。目前已经有多种抑制Met 激酶活性的方法，它们可作用于调节Met 激活过程的一个或多个环节。包括抑制Met 酪氨酸激酶活性的小分子化合物、小干扰RNA(siRNA)、中和单克隆抗体、不溶的Met和HGF变异分子等。（一）HGF/c-Met 的生物拮抗剂

通过蛋白酶消化HGF 获得一种HGF的拮抗剂NK4，由N端发卡结构及HGF的4 个kringle 结构域组成。这段特殊的多肽（NK4）可有效地抑制HGF 诱导的多种肿瘤细胞的增殖、侵袭和细胞形态改变。

（二）PTK抑制剂

PTK抑制剂能够下调癌细胞c-Met 的表达并抑制其活性，抑制包括抗凋亡激酶、细胞传导与转录活化因子和桩蛋白等的HGF/c-Met 下游信号因子，并能抑制肿瘤血管生成，从而达到防止肿瘤转移的效果。

（三）c-Met 反义寡核苷酸

有研究证明c-Met 反义核苷酸能够封闭c-Met 信号的转导。

（四）c-Met 的小分子抑制剂

K252a 是最早报道的一个c-Met 小分子抑制剂。SU11274、PHA665752 均属于2-吲哚酮类化合物，它们是c-Met 的特异性抑制剂。

3-取代2-吲哚酮衍生物具有抗肿瘤活性

随着对肿瘤发生、发展机制的深入了解，以肿瘤细胞信号转导通路的关键酶为靶点，开发高效、低毒、特异性强的新型药物已经成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。在众多的抗肿瘤药物靶点中，蛋白酪氨酸激酶信号通路与肿瘤细胞的增殖和分化有密切关系，干扰或阻断酪氨酸激酶信号通路已成为当前抗肿瘤药物研发的热点。在多种肿瘤组织中发现HGF/c-Met 信号通路异常活化，这种异常活化参与并调控这些肿瘤的发生、发展和转移。因此，阻断HGF/c-Met 信号途径可有效抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移。HGF/c-Met 已被国际公认为抗肿瘤的标靶。

SU5416 是由Sugen 公司开发的一种Flk-1/KDR 受体酪氨酸激酶选择性抑制剂。在体外研究中发现，SU5416 可抑制血管内皮生长因子依赖的人内皮细胞的有丝分裂，而不抑制其它多种肿瘤细胞的生长。SU5416是HGF/c-Met较强的抑制剂，可阻断HGF诱导的HepG2 肝癌细胞侵袭和转移。SU5416 结构简