甾体化合物结构修饰

1957年我国植物学工作者开始进行薯蓣资源的调查研究和 开发利用，取得了巨大的成绩。据报道，我国薯蓣植物中 含薯蓣皂苷元的种类有17种，1亚种，2变种，可供工业生 产利用的有10种 。约占全世界含有薯蓣皂苷元植物的50 ％ 以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。不同品 种的薯蓣所含有的薯蓣皂苷元差别很大，同一品种也因产 地、栽培条件、环境条件等的影响使其薯蓣皂苷元的含量
床试验表明，同居期间连续服用数片即可达到避孕目的。 可以以表雄甾酮（3）合成。
1935年Fujii和Matsukawa首次在薯蓣植物中发现了 薯蓣皂苷元，1943年Marker研究证明薯蓣皂苷元是 合成甾体激素药物的原料，自此以后，薯蓣属植物 的开发利用在全世界迅速展开。薯蓣皂苷元是合成 多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体，世界 各国生产的甾体激素60％ 以上以它为原料，甾体激 素应用广泛，发展迅速。美国仅皮质激素一类就有 60多种药品上市。每年所需甾体原料以薯蓣皂苷元 (diosgenin）折算，约需2000吨。
AcO H
6
消除 5 的16-取代基团即得中间体 2，再将 2 制成酮肟 6。
NHAc
OH NOH
POCl3/py
AcO
AcO H
H
O
7
6 NaOH/EtOH
HO H
3
6 在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺 7，然后水 解即得中间体 表雄甾酮 3。
1.1 口服避孕药双炔失碳酯的合成
双炔失碳酯(anordrin，8)是一种女用口服探亲避孕药，临
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进行生产。
六十年代末，我国纤维工业大面积改种了纤维质量 好产量高的东一号剑麻为生产原料。1974年我所 和华南热带作物研究所同期发现东一号剑麻叶中有 高含量的替告皂苷元。以全国已种 植的近15万亩 的东一号剑麻计算，每年可供生产200余吨的替告
皂苷元，资源极为丰富。
利用替告皂苷元（ Tigogenin ，1）合成甾体药物时，首 先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（2）或 表雄甾酮（3），由（2 ）和（3）出发，可合成一系列甾 体药物。
O O
O
HO
O
H
1
AcO
H
HO
H
2
3
O O
AcO
Ac2O/HOAc,180˚C
O
HO
H
AcO
H
1
4
AcO O O
CrO3/HOAc
O
AcO
H
5
将替告皂苷元 1 在醋酐中于180 ˚C裂解F环为 4，用 铬酸氧化开裂E环得 5。
AcO O O O
16
O
KOAc
AcO H
AcO
H
5
OH NOH
2
H2NOH·HCl/py
薯蓣皂苷（dioscin）和薯蓣皂苷元(diosgenin)的结构
盾叶薯蓣或穿龙薯蓣的干燥根茎
加水浸透，自然发酵後，加硫酸或 盐酸通蒸汽加压水解 粉碎调浆，蒸汽灭菌并糊化， 接种黑曲霉通气发酵
水解物
用水或碳酸纳溶液洗去酸液， 干燥后粉碎，含水量≤6%
发酵液
过滤，得滤渣，滤液 用于制糖或柠檬酸
干燥粉
加活性碳，然后加有机溶剂， 连续回流提取20小时
酸调浆水解，洗去酸液，干燥
湿相滤渣
提取液
回收有机溶剂，浓缩，静置，使 结晶完全析出后，离心，干燥
粗制薯蓣皂苷元
自乙醇或丙酮中重结晶
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薯蓣皂苷元 mp204- 207℃
薯蓣皂苷元的主要用途
以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。这些激 素包括肾上腺皮质激素类的糖皮质激素(氢化可的松、泼尼 松等)，盐皮质激素(醛甾酮、醋酸氟氢可的松等)；性激素 类的雌性激素(雌二醇、雌酮等)，雄性激素(睾丸酮、雄酮 等)，蛋白同化激素(去氢甲睾酮、苯丙酸诺龙等)以及避孕 药(炔诺酮、甲地孕酮等)共计2000余种物质。 由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比 较理想的前体。世界上合成甾体激素类药物大部分是以薯 蓣皂苷元为原料，据统计，目前全世界年产薯蓣皂苷元 3000T，其中我国年产1 500 T；而国际市场的年需求量为 6000 T，国内年需求量为3000 T，对薯蓣皂苷元的需求缺 口很大，因此, 必须寻找新的甾体原料.
甾体化合物的结构修饰
甾体药物有独特的疗效,是目前临床及计划生育中 的一类重要药物。据统计,国际市场上这类药物的 年产值高达20多亿美元。截至目前, 80%的甾体药 物是以天然甾体化合物为原料,经过合成制备而得。 早年合成甾体药物的甾体原料主要用动物界的胆 固醇和胆酸等。薯蓣皂苷元的发现和利用，为从 植物界获得资源丰富和经济的天然甾体原料开辟 了新途径。此后有关从植物界寻找新甾体原料、 或寻找已知甾体化合物的新资源、以及生产工艺 的研究，都有较多报道。
余万美元。我国已成为世界上生产海
柯皂苷元最多的国家。
六十年代末，我国开始大量生产甾体避孕药，急需
寻找开发新的甾体原料。1976年我所利用大量种植 的东一号剑麻（Agave dong Ⅰ）为植物原料,对其 叶中含有的甾体皂苷元生产替告皂苷元的工艺和产 品的检测方法等进行了全面的研究。国产的替告皂
苷元除已用于蛋白同化激素药物和53号避孕药的生

在国内研究开发薯蓣皂苷元的同时， 我所选用了另一种甾体原料——海柯 皂苷元，进行了合成Δ-去氢皮质酮的 研究。目前，我国生产的海柯皂苷元 除一部分用于国内皮质激素药物的生 产外，大部分出口至英、美等国。过 去十年 仅出口英国葛兰素化学有限公 司的数量已达300余吨，创外汇2000
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产外，已外销美国、墨西哥等国。我国是世界上首 先和唯一生产替告皂苷元的国家。
1.利用替告皂苷元合成甾体药物
替告皂苷元（tigogenin）是发现最早 的天然甾体皂苷元之一，已从多种植物 中得到，在已研究过的近300种龙舌兰 属植物中大多含有此苷元。早年对其立 体结构的化学研究和合成甾体药物的研 究都有较多报导。认为替告皂苷元是有 竞争性的甾体原料之一。但是由于未发 现高含量和资源丰富的植物，国外尚未
有差异，但以盾叶薯蓣含量最高，为1.05％~16.15％。目 前，国内已可用薯蓣皂苷元合成黄体酮、强的松、可的松、 性激素等50余种激素类药物。
O O CH2OH O OH OH CH3 OH OH OH CH3 OH OH O O
dioscin
CH3
H3C CH3 O O CH3
HO
diosgenin