生物大分子的分子动力学模拟PPT课件
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2、Molecular Modelling Principles and Application Adrew R Leach，1996
54
3、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experiment Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson
47
实验
X-射线晶体衍射 多维核磁共振波谱 电镜三维重构 中子衍射 紫外，红外，CD，拉曼，ESR， 原子力显微镜
48
49
细胞生物学 分子生物学 X-射线晶体学 核磁共振波谱学
结构生物学 计算生物学和生物信息学
生物化学
50
细胞生物学 分子生物学 生物化学
物理学 结构生物学 化学
数学
计算机科学
6
蛋白质三维结构测定
X射线晶体学 多维核磁共振波谱学
7
8
9
10
结构基因组计划的主要科学目标
I．
规模化地测定蛋白质的三维结构
1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子 的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、 来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式 生物的蛋白质。
1b.基于序列相似性提供结构模型
1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息
15
一切重要的生命活动都离 不开蛋白质，蛋白质是 生命活动的主要承担者
生长，运动，呼吸，消化，免疫， 代谢，生殖，光合作用，以至于 神经活动都离不开蛋白质
16
17
18
19
Hale Waihona Puke Baidu
20
21
22
重要疾病 构象病
23
24
创新药物的研究与发现 从过去相对盲目地大量合成，大量
筛选 发展为首先确定药物作用的靶分子，
4
结构基因组计划的主要内容是： 开展规模化地基因克隆、表达、 蛋白质分离纯化，测定和分析蛋 白质的三维结构。以蛋白质为药 物作用的靶分子，为药物设计和
药物筛选奠定基础。
发展结构基因组的研究方法
5
规模化测定蛋白质三维结构 ---结构基因组计划
人体 约3-4万个基因 大约10万个蛋白， 大约有1000-2000种不同的折叠类型， 目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白， 大约有700种不同的折叠类型。
11701
560
580
14
total 12855
Ex
NMR
p.
Te
ch.
Theoretical Modeling
1926 288
73
384
19
23
4
2387
0
330
total
13915
652
987
18
15572
13
14
人类基因组计划是20世纪后半叶， 生命科学中最重大的事件
但是仅仅DNA碱基序列还不足以对 复杂的生命现象进行全面的解释
在此基础上来设计、筛选药物
25
基于蛋白质三维结构的合理药物设 计与组合化学以及高通量筛选结合
引起了医药工业新的革命
26
27
28
这是围绕新药物研究开发
基础性，前瞻性，战略 性研究。
生命科学和技术前沿和 新的制高点
29
30
蛋白质的结构层次
31
32
氨基酸
33
一级结构
34
二级结构
35
结构域
4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr. B. Roux and M. Watanable 2001
43
蛋白质-核酸相互识别作用 基因表达与调控
44
酶-常温常压下的高效催化剂
45
•酶-底物，配基相互 作用
46
科学-技术
规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、 纯化、性质鉴定技术； 蛋白质晶体生长技术；
蛋白质X-射线晶体结构解析技术； 蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；
同步辐射技术； 核磁共振波谱技术， 计算机过程自动控制， 生物信息学和计算机辅助药物分子设计。
2001年4月在美国召开第二届会议，中 国参加达成协议，为结构基因组国际 组织的形成作准备
3
美国1998年DOE开始支持结构基因组计划 2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建 7个中心 日本科技厅支持20个实验室参与，日本理 化所， 核磁中心 欧洲
工业界，大制药公司 Merck, Roche， Novgen,Compaq， MSI, Syrrx
51
计算生物学 生物大分子计算机模拟
客观世界
实验
实验结果
物理模型
计算机实验 模拟结果
52
计算机模拟
二次世界大战期间 Los Alamos National Lab.
分子动力学模拟
53
参考书
1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley， 1987
功能的生物信息学方法
12
PDB Holdings List: 10-Jul-2001
Molecule Type
Proteins, Peptides, and
Viruses
Protein/Nucle ic Acid
Complexes
Nucleic Acids
Carbohydrate s
X-ray Diffraction and other
36
结构域
37
三级结构
38
四级结构
39
科学问题
蛋白质结构与功能关系 蛋白质折叠与蛋白质稳定性 动力学规律与功能关系
分子识别与分子相互作用 酶催化反应机理
蛋白质中电子转移 离子输运
40
光合反应中心 量子产率高于任何已知的
光电池
41
信号传导路径 分子相互作用的网络
42
α，β构象转变 分子构象病
11
发展结构基因组的方法学
I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的 蛋白质家族的方法
2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的 方法
2c.规模化地数据收集方法
2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法
2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模 型结构的方法
2f.优化支持结构测定的信息系统
2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学
生物大分子分子动力学模拟
1
在大规模测序完成后，由政 府部门和工业界参与，国际 上开始了新一轮大规模国际 合作
----结构基因组计划---大规模测定蛋白质三维结构。
2
2000年4月 在英国召开第一届国际结 构基因组会议
美、英、法、德、加拿大、荷兰、以 色列、意大利、日本、9个国家开始结 构基因组计划的合作
54
3、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experiment Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson
47
实验
X-射线晶体衍射 多维核磁共振波谱 电镜三维重构 中子衍射 紫外，红外，CD，拉曼，ESR， 原子力显微镜
48
49
细胞生物学 分子生物学 X-射线晶体学 核磁共振波谱学
结构生物学 计算生物学和生物信息学
生物化学
50
细胞生物学 分子生物学 生物化学
物理学 结构生物学 化学
数学
计算机科学
6
蛋白质三维结构测定
X射线晶体学 多维核磁共振波谱学
7
8
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10
结构基因组计划的主要科学目标
I．
规模化地测定蛋白质的三维结构
1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子 的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、 来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式 生物的蛋白质。
1b.基于序列相似性提供结构模型
1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息
15
一切重要的生命活动都离 不开蛋白质，蛋白质是 生命活动的主要承担者
生长，运动，呼吸，消化，免疫， 代谢，生殖，光合作用，以至于 神经活动都离不开蛋白质
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18
19
Hale Waihona Puke Baidu
20
21
22
重要疾病 构象病
23
24
创新药物的研究与发现 从过去相对盲目地大量合成，大量
筛选 发展为首先确定药物作用的靶分子，
4
结构基因组计划的主要内容是： 开展规模化地基因克隆、表达、 蛋白质分离纯化，测定和分析蛋 白质的三维结构。以蛋白质为药 物作用的靶分子，为药物设计和
药物筛选奠定基础。
发展结构基因组的研究方法
5
规模化测定蛋白质三维结构 ---结构基因组计划
人体 约3-4万个基因 大约10万个蛋白， 大约有1000-2000种不同的折叠类型， 目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白， 大约有700种不同的折叠类型。
11701
560
580
14
total 12855
Ex
NMR
p.
Te
ch.
Theoretical Modeling
1926 288
73
384
19
23
4
2387
0
330
total
13915
652
987
18
15572
13
14
人类基因组计划是20世纪后半叶， 生命科学中最重大的事件
但是仅仅DNA碱基序列还不足以对 复杂的生命现象进行全面的解释
在此基础上来设计、筛选药物
25
基于蛋白质三维结构的合理药物设 计与组合化学以及高通量筛选结合
引起了医药工业新的革命
26
27
28
这是围绕新药物研究开发
基础性，前瞻性，战略 性研究。
生命科学和技术前沿和 新的制高点
29
30
蛋白质的结构层次
31
32
氨基酸
33
一级结构
34
二级结构
35
结构域
4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr. B. Roux and M. Watanable 2001
43
蛋白质-核酸相互识别作用 基因表达与调控
44
酶-常温常压下的高效催化剂
45
•酶-底物，配基相互 作用
46
科学-技术
规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、 纯化、性质鉴定技术； 蛋白质晶体生长技术；
蛋白质X-射线晶体结构解析技术； 蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；
同步辐射技术； 核磁共振波谱技术， 计算机过程自动控制， 生物信息学和计算机辅助药物分子设计。
2001年4月在美国召开第二届会议，中 国参加达成协议，为结构基因组国际 组织的形成作准备
3
美国1998年DOE开始支持结构基因组计划 2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建 7个中心 日本科技厅支持20个实验室参与，日本理 化所， 核磁中心 欧洲
工业界，大制药公司 Merck, Roche， Novgen,Compaq， MSI, Syrrx
51
计算生物学 生物大分子计算机模拟
客观世界
实验
实验结果
物理模型
计算机实验 模拟结果
52
计算机模拟
二次世界大战期间 Los Alamos National Lab.
分子动力学模拟
53
参考书
1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley， 1987
功能的生物信息学方法
12
PDB Holdings List: 10-Jul-2001
Molecule Type
Proteins, Peptides, and
Viruses
Protein/Nucle ic Acid
Complexes
Nucleic Acids
Carbohydrate s
X-ray Diffraction and other
36
结构域
37
三级结构
38
四级结构
39
科学问题
蛋白质结构与功能关系 蛋白质折叠与蛋白质稳定性 动力学规律与功能关系
分子识别与分子相互作用 酶催化反应机理
蛋白质中电子转移 离子输运
40
光合反应中心 量子产率高于任何已知的
光电池
41
信号传导路径 分子相互作用的网络
42
α，β构象转变 分子构象病
11
发展结构基因组的方法学
I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的 蛋白质家族的方法
2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的 方法
2c.规模化地数据收集方法
2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法
2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模 型结构的方法
2f.优化支持结构测定的信息系统
2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学
生物大分子分子动力学模拟
1
在大规模测序完成后，由政 府部门和工业界参与，国际 上开始了新一轮大规模国际 合作
----结构基因组计划---大规模测定蛋白质三维结构。
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2000年4月 在英国召开第一届国际结 构基因组会议
美、英、法、德、加拿大、荷兰、以 色列、意大利、日本、9个国家开始结 构基因组计划的合作