7治疗性证据的分析与评价

1）研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案?
患者是否真正随机分配是决定防治性研究科学性最关键的问题
➢是否设立对照组
对照组设立： 除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象， 目的是消除非干预措施的影响(与对照组比较)，有效地评价试验措施 的真实效果。 治疗的总效应： 自然缓解
非特异性反应 特异性效果 治疗的问题： 是否有效、疗效高低、是否安全
失访病例在10％—20％之间，可试行将观察组丢失的病例数计入无 效，而对照组丢失的病例数作为有效，重新作统计学处理并计算其 差异，如仍具有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值
8）是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析
意向治疗分析(intention-to-treat，ITT分析)
是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最 终接受分配给他的治疗
循证医学实践的五步曲
人群/病人 1、确定拟弄清的问题
比较
干预措施 结局指标
2、全面查找证据
检索策略 电子检索 手工检索
3、严格评价证据
真实性 重要性 适应性
4、做出临床决策
诊断阈值以下：否定该病的诊断 治疗阈值以上：肯定该病的诊断 诊断与治疗阈值之间：建议进一步检查
Evidence is never enough 5、后效评价、与时俱进 不断更新
➢ 激素冲击治疗不是一确诊就可以上，而是根据病人的具体情况用药， 合并感染、高血压、肾功能不全等时，激素冲击治疗还可能会加速 死亡。
➢ 如果在研究样本选择时，将合并有其它系统损害的狼疮脑病危象均 除外，则所剩无几，样本不能代表总体，研究结果的外部有效性很 低，无法供临床循证；
➢ 如果进行分层随机分组，面对狼疮脑病危象许多的重叠的并发症， 即使500例的样本量，分到有些层面可能只有几例，何况一项狼疮 脑病危象的前瞻性研究，即使是多中心，要找500例样本量是非常 之难的。
பைடு நூலகம்断：
1、乙型肝炎肝硬化
2、肝功能失代偿 3、食管下段静脉曲张
P
食管下段静脉曲张的 肝功能失代偿的患者
治疗原则：
1、一般治疗(休息、营养、低盐少渣饮食)
2、保肝治疗(包括维生素、协助肝脏代谢药物)
3、对症治疗(包括补偿白蛋白、利尿)
4、预防和处理并发症治疗。
O
目前没有并发症存在，如何预防食管静脉曲张破裂出
• 可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去 • 保留随机化分配的优点 •导致假阴性结果的可能性增加
完成治疗分析(per protocal，PP分析)
病因性临床研究证据 诊断性临床研究证据 治疗性临床研究证据 预后性临床研究证据
治疗（Therapy）
如何为我们的病人选择利大于弊、效果好而成 本低的治疗方案。
预防（Prevention）
如何通过识别和消除危险因素，减少发生疾 病的机会，以及如何通过筛查，早期诊断疾病。
主要防治措施
药物治疗，包括多种药物联合的治疗方案； 介入治疗(放射、超声、内镜等)； 外科手术； 康复措施； 多种治疗联合的治疗方案(如肿瘤放化疗)； 特定形式的治疗单元的评价(冠心病监护病房的作用、 特殊护理措施)等。
5)除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同
除干预措施外，两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响 干扰(co-intervention) 当治疗组额外接受了有利的治疗，结果人为地夸大了该治疗措施
的有效性 例1：在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中，与对照组相比， 治疗组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性。 例2：在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导、咨 询、帮助，导致增加了直接影响最终结局的结果。
➢ 在绝大多数情况下，治疗学问题需要寻找随机对照临床 试验的研究。
➢ 在有些领域，出于伦理学的原因，不可能采用随机临床 试验，如果你只认定随机临床试验，就可能无法进行循 证；
➢ 有些复杂的或危重的疾病，难以在设定的条件下进行随 机临床试验。
临床经验中，甲基泼尼松龙冲击治疗狼疮脑病危象有效
可是却难以找到有设计严谨的随机临床试验的研究报告来证实 这一疗效，更不要说Meta分析。
>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
>0.05
>0.05
➢基线情况不一致，说明治疗前两组可比性差，可能对结论有影响。
➢一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性。
4) 是否采用盲法
盲法是指患者、医师或研究者不知道患者接受的是治疗措施 还是对照措施；
临床试验可在四个水平上设盲 ➢ 研究者 ➢ 病人 ➢ 负责病人治疗的医师 ➢ 负责结果评定的研究人员
终身教育
临床案例
患者徐x x，男性，45岁。其具体情况如下： 1．有慢性乙型肝炎病史20年，平时肝功能转氨酶(ALT、
AST)、胆红素(TB、CB)、碱性磷酸酶(AKP)等均在正常范围，白 蛋白、球蛋白正常，乙肝病毒标志HbsAg(+)，HbcAb(+)， HbeAg(+)；
2．不饮酒，有慢性肝病肝硬化家族史．其父死于肝硬化； 3．本次因进行性腹胀1个月来院检查，体检慢性肝病容，肝掌， 无蜘蛛痣，腹轻度隆起，腹软，肝肋下未及，脾肋下刚及，移动性 浊音(+)，踝部水肿(+)，血常规在正常范围，肝功能转氨酶(ALT、 AST)、胆红素(TB、CB)、碱性磷酸酶(AKP) 增高，白蛋白、球蛋 白含量下降，凝血酶原时间延长； 4．B超检查提示肝硬化、脾肿大．腹水，门脉16mm，胃镜 检查显示距门齿30一40 cm食管下段4条曲张静脉呈串珠样，下端 粘膜红色征。
6）试验观测的中间指标和终末指标是什么
➢ 选择敏感度和特异度高的指标并且经济可行 ➢ 根据治疗试验的终点目标而定，注意远期效应 ➢ 指标数量少而精
7）研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象 是否均进行了随访
研究对象随访是否完整，对于决定结果评定的可靠性十分重要
➢随访时间应该根据不同疾病有足够的长度
5)除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同
沾染(contamination) 当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗，结果人为地 夸大了对照组的疗效 例1：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中 的研究中，可能因对照组成员，多次应用阿司匹林治疗感冒而出现 沾染。 例2：在比较硬化剂疗法与β-受体阻滞剂预防食管静脉再出血时，后 一组患者出现出血时，也被送去做硬化剂注射止血，此种情况亦称 为沾染。
治疗目的：用最小的费用到达最大的效果
临床治疗设想的来源
➢ 通过对疾病发病机制的基础研究、临床研究和流行 病学研究，寻找疾病的病因，危险因素和预后因素， 进而提出防治的设想。
➢ 通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的 新疗法。
其疗效需要评价
➢ 临床治疗本身的复杂性 — 疾患的发生可以是多种因素共同作用的结果 — 采用的治疗措施本身对人体产生多方面的作用 — 疾病本身以及机体反应性的复杂性
对照组的选择
➢ 同期对照(Concurrent control)
试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一时间、同一地点选择， 诊断方法、试验条件和观察期限一致。
➢ 自身对照(Self control)
试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最 后比较两种措施的效果。
➢ 历史对照(Historical control)
结果外推到其他研究人群的正确性大小 Internal validity – 内部效度
Selection bias – 选择偏倚 measurement bias – 测量偏倚 Confounding (bias) – 混杂（偏倚）
临床疗效评价基本设计方案
➢ 随机对照临床试验 ➢ 非随机同期对照研究 ➢ 历史对照研究 ➢ 自身前后对照研究 ➢ 交叉对照研究 ➢ 序贯试验
血并发症，是药物预防或者内镜下治疗？
I
C
对于食管下段静脉曲张的肝功能失代偿的患者，药物预防与内镜
下治疗相比，何种方式对于预防食管静脉曲张破裂出血并发症更好？
检索证据
主题词
and 临床试验
第一次食管静脉曲张出血 +
Meta分析 or
人类
———Lui .预防食管静脉曲张出血，一项随机对照试验比较内镜 下套扎、普萘洛尔与单硝酸异山梨醇酯. Gastroenterology ，2001
———Imperiale .内镜下静脉套扎预防食管静脉曲张出血的Meta 分析 . Hepatology ，2001
严格评价证据真实性的原则
1）研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案 2）有否具体的纳入和排除标准？诊断依据是否可靠？ 3）组间基线是否可比 4）是否对患者和医师采用盲法 5）除试验方案不同外，各组患者接受的其他治疗方法是否相同 6）试验观测的中间指标和终末指标是什么 7）研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否均 进行了随访 8）是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析(是否采用 意向分析法分析结果)
➢ 药物对照
给予对照组某种治疗药物，如：过去的“老药”或传统的治疗方法 或标准方法，以验证两种药物的疗效差异。
➢是否采取随机化分配治疗方案 保证试验组与对照组的可比性
随机化的类别 ： 随机抽样 随机分配 随机化方法：简单随机法 区组随机法
分层随机法 是否隐藏随机分配方案
随机化隐藏即研究者只按随机化设计的顺序号纳入 患者 ，执行者不知道患者将接受何种治疗
等一般资料和疾病的病因诊断、功能诊断等
项目
治疗组（n=48）对照组（n=48） P
性别（男/女） 年龄 吸烟史 既往溃疡史 合并急性出血 溃疡大小 （<1cm/>1cm） 多发溃疡比例
33/15 45±11
40% 66% 24%
29/19
18%
38/10 44±10
50% 60% 20%
32/16
20%
防治性研究证据的分析与评价
预防医学教研室
内容与要求
➢ 掌握：防治研究中严格评价证据真实性的 原则
➢ 熟悉：重要性和实用性评价内容 ➢ 了解：临床疗效评价基本设计方案
临床医师的任务:
✓ 选择最适宜的诊断方法 ✓ 提供最安全、经济、有效的治疗方法 ✓ 进行最精确的预后估计
－应用循证医学方法
按研究问题的不同将证据分类
非盲(开放的)临床试验
➢患者、临床医师和研究者都知道病人接受 治疗的具体内容
➢外科手术、评定某些生活方式的改变 ➢缺点
– 容易产生观察性偏倚 – 分配在对照组的患者依从性不佳
➢对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要
➢对于 结果变量是客观性指标时，不采用盲法可能会影 响对照组的依从性 ➢需考虑伦理问题
2）有否具体的纳入和排除标准？诊断依据是否可靠？
➢ 根据研究目的确定对研究对象的要求
➢ 诊断依据要明确、可靠
➢ 研究对象的纳入和排除标准
在随机化开始前排除研究对象 设定入选标准 设定排除标准：有禁忌症者、可能失访者 研究人群的代表性
3)组间基线是否可比
基线情况：包括各种临床特征和预后因素如性别、年龄、体重指数、基础疾病
将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。由于内外环境及 医疗条件的变化，历史性对照的可比性差。
对照的措施
➢ 观察(Observation)
对对照组实行观察，如果试验组与对照组接受相同的观察方法， 所得治疗效果可排除霍桑效应的影响。
➢ 安慰剂对照(Placebo control)
安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形、 颜色、味道、气味上难以区别；常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作 的片剂或胶囊、生理盐水等。
➢ 下结论时的主观性
研究科学性的评价指标
➢ Precision (Random error) –信度（精确性）
入组人群和研究人群的偏差（不同抽样带来的
可重复性的大小）
➢ Validity (Systemic error, bias) –效度（正确性）
External validity (generalizability)- 外部效度
➢失访的定义 指在试验某一时间点上，需要测定患者结果时，却不能找到该患者
➢失访的常见原因 ✓治疗有不良反应，患者不愿继续接受治疗； ✓或患者在随访这段时间中已经死亡； ✓由于症状已缓解，患者不愿继续治疗或随访； ✓患者由于搬迁离开原地址； ✓病人拒绝接受某些检查，特别是创伤性检查 ➢失访对结果评定的影响 (失访率超过20％，研究的结果不可信)