ACS抗栓治疗平衡之道-临床获益和出血风险

Am Heart J. 2010;160:1056-1064.e2.
出血认知深化， 促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变
•研究设计：将 出血发生率列入 观察 •研究终点：新 复合终点（临床 净获益、临床净 结局和四联复合 终点等） •研究设计：安 全性指标设定多 种出血定义 •研究终点：关 注出血与治疗、 临床结局的相关 性
Eur Heart J. 2007;28:1598–1660. Eur Heart J,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq277
抗栓治疗出血与缺血平衡的严峻挑战
出血危险评估的标准化
治疗决策的出血与缺血平衡
不同大出血事件 对于患者结局影响不同
不同的出血事件对患者的临床结局影响不同
对REPLACE-2,ACUITY和HORIZONS-AMI研究纳入的22000例患者进行分析 出血事件
TIMI大出血 行输血的非TIMI大出血 未输血的非TIMI大出血 大血肿（≥5cm） HR（95%CI） 1年内死亡数， n P值
4.85(3.56-6.6) 2.98(2.1-4.24) 1.79(1.09-2.93) 1.3(0.58-2.92)
P值
<0.0001 <0.0001 0.0004 <0.0001 0.0016
老年患者和肾功能不全等特殊人群 临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡
Eur Heart J. 2003;24:1815-1823.
年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响
按年龄对STEMI患者进行亚组分析：
疗效：氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者 严重血管事件发生危险（16.2%vs19.3%ASA 单用,P=0.004)。 安全性：高出血风险的老年AMI患者大出血 事件0.84% vs. 安慰剂组0.72%（p=0.48）。
出血定义的制订元素已建立
出血定义
临床元素：
•颅内出血 •血肿
实验室元素：
•Hgb降低
临床结局元素：
•血流动力学异常 •输血 •致命性
严重度分级
Sunil VR,presented in 2010TCT.
出血评估的有效工具出台 —— CRUSADE出血评分
CRUSADE出血评分计算器
（可从http://www.crusadebleedingscore.org/index.html获得）
不考虑年龄，波立维治疗使所有接 受PCI治疗的NSTE ACS患者终点事 件相对危险降低达31%。
PCI0.15
安慰剂 + ASA*
12.6% 31%
RRR
累 积 事 件 发 生 率
0.10
8.8% 波立维 + ASA* P = 0.002 N = 2658
0.0
0 100 200 300 400
0.05
制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者， 应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法( 血管途径)
I-B
I-B
2010年ESC 心肌血运重建指南强调：
出血导致结局恶化，可通过以下措施避免
• • • • • • 规范评估并记录每一位患者的出血风险 避免交叉使用UFH和LMWH 基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量 高危出血患者使用桡动脉通路 PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症 如在导管室，应选择下游使用GP IIb/IIIa抑制剂，而不是上游
HR(95%CI) MI 0-1天 2-7天 8-30天 >31天 0-1天 2-7天 8-30天 >31天 17.6(10.8-28.7) 8.2(5.0-13.6) 2.9(1.6-5.3) 1.4(0.9-2.1) 5.5(2.7-11.0) 5.8(3.5-9.7) 5.6(3.5-8.8) 2.4(1.7-3.3) 死亡 21 19 12 25 9 18 24 42 P值 <0.001 <0.001 0.001 0.12 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
J Am Coll Cardiol.2006;47:809-816
出血定义多样性易导致 抗栓安全性评估的混淆
同一研究中，大出血 发生率即存在较大差异 (从0.9%-5.7%) 治疗组 肝素+GPI 比伐卢定+GPI 比伐卢定单用
ACUITY大出血 发生率 TIMI大出血 发生率
5.7% 5.3% 3%
大出血
输血
0-1天 2-7天 8-30天 >31天
6.7(3.1-14.7) 8.1(4.6-14.1) 6.4(3.7-10.9) 3.1(2.1-4.5)
7 15
17 31
<0.001 <0.001 <0.001 <0.001
0.5
1 2 HR(95%CI)
4
8
16
32
Eur Heart J. 2009;30:1457-1466.
1.9% 1.7% 0.9%
Am J Cardiol 2009;104[suppl]:9C–15C
不同研究，大出血发生 率差异>9%(范围<1%～ 10%)
Eur Heart J. 2007;28:1193-1204.
ACS出血并发症标准化评估方法
致力于标准化出血相关数据收集，而非单一的标准定义 数据要素分为必备(essential)、推荐(recommended)及可选(optional)三大类 利于简化数据收集和处理，增强不同研究间安全性与净获益比较的可靠性， 便于多项研究的荟萃分析 标准化出血风险评估利于跟进ACS抗栓治疗的进展
≥1 ≥3
+ + + + ﹢ ≥4 ≥5
≥1
-
≥5
Hgb降低伴明显出血， g/dl
-
-
-
≥4
-
-
≥4
-
2010EUROPCR Roxana Mehran presented
出血定义多样性易混淆 抗栓决策的制订
不同定义的出血风险对于患者30天死亡或MI的影响有差 异，可能影响治疗方案有效性的评估
对来自于PURSUIT和PARAGON B研究的12858例NSTE ACS患者进行分析
ACS抗栓治疗平衡之道： 临床获益和出血风险
随着ACS抗拴力度增强， 缺血事件↓，而出血并发症↑
Thromb Haemost. 2010;103:1128-1135.
对ACS患者远期结局的持续影响： 大出血/输血>>缺血
ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用
再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性 大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性
Am Heart J. 2009;158:881-886.e1.
制订治疗决策 应综合考虑出血相关的危险因素
高龄、肾功能不全显著增高出血危险
变量
年龄(每递增10岁) 女性 肾功能不全史 出血史 平均动脉压(每递减20mmHg)
校正OR
1.28 1.43 1.48 2.83 1.11
95%CI
1.21-1.37 1.23-1.66 1.19–1.84 1.94–4.13 1.04-1.19
32.4%发生院内出血，其中近1/10出院 后停用任何抗血小板药物：
出院后停用抗血小板药物显著增加6个 月死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者 7.8%，P<0.0001)
PCI亚组分析：
过早停用抗血小板治疗对院内PCI患 者长期预后更具危险性 双联抗血小板治疗显著减少死亡等主 要临床终点事件
53 40 17 6
<0.001 <0.001 0.021 0.53
Mehram R，et al. EHJ 2009
不同研究，大/严重出血定义存在差异
出血类型
颅内出血 眼内出血 腹膜后大出血 出血导致血流动力学 异常 心脏压塞 出血需手术 穿刺部位血肿>5cm 输血，单位 Hgb降低但无明显出 血，g/dl
临床研 究设计 更新
•研究设计：侧 重观察疗效增加 •研究终点：复 合缺血事件终点
出血危害的认知不断深化
治疗理 念变迁
•强调缺血事件 相对危险的降低
•意识到缺血和 出血均可导致 PCI、ACS、和 STEMI的死亡
•减少出血已成 为抗血小板治疗 的主要任务 •抗栓策略制订 基于缺血与出血 危险的权衡
M C B BC M C B BC M C B BC
P<0.001 for all intra-risk group comparisons M = Manual comp. C = Closure only B = Bival only BC = Bival+closure
*NCDR bleeding risk <1% †NCDR bleeding rຫໍສະໝຸດ Baidusk 1-3% ‡NCDR bleeding risk >3% High‡ N=301,056 Low* N=475,152
13.0%
10.9%
MACE
停用抗血小板药
滋扰性出血降低患者抗血小板治疗效果
对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示： 滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低 过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性 过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性
13.6%
32.4%
0.7%
32.4%发生出血 事件 (n=837)
RR(95%CI)
1.168(0.741-1.841) 0.929(0.498-1.732) 1.235(1.010-1.511) 1.233(0.980-1.551) 1.595(0.970-2.621) 1.579(0.883-2.825) 1.310(1.058-1.622) 1.241(0.965-1.595) 1.124(0.511-2.476) 0.546(0.250-1.189) 1.081(0.822-1.420) 1.265(0.890-1.798)
Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:312-318
ACS合并CKD患者， 应用氯吡格雷不增加出血风险
CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者， 应用波立维治疗出血风险并无升高
GRF≥90ml/min
大出血 小出血 大或小出血 输血
基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险
85.7%
11.1%滋扰性 出血患者停用 了氯吡格雷
DES后双联抗血 小板患者(N=2360)
滋扰性出血
内出血
alarming
Roy P, et al., Am J Cardiol. 2008;102:1614-1617.
出血后过早停用抗血小板治疗 是影响临床结局的重要因素
N=26,451，入选自PURSUIT, PARAGON A & B，SYNERGY
低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05)
中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P<0.05)
高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)
根据eGFR分层：低<64ml/min，中64-81.2ml/min，高>81.3ml/min
GUSTO
TIMI I期
TIMI II期
REPLACE-2
OASIS5 ESSENCE
CURE
STEEPLE
ACUITY HORIZONS
PLATO
﹢ +
+ + ≥1 ≥5
+ + ≥1 ≥3
+ + + ≥2 ≥3
+ + + ≥2 ≥3
+ + + + + ≥2
+ + + + + ≥1 ≥3
+ + + + +
Intermediate† N=746,727
Bleeding (%)
Low (<1%)
Intermediate (1-3%)
High (>3%)
JAMA，2010;303:2156-2164
出血风险评估和防治措施进入指南推荐
2007年ESC UA/NSTEMI指南：
出血风险的评估是决策过程的重要组成部分
小出血影响患者远期临床结局和治疗用药
小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高 小出血可导致抗血小板停药率增加
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Circulation 2009;119:987-995
小出血(+) 小出血(-)
P<0.001
44.9%
P=0.001
25.0%
Circulation 2009;119;1873-1882
根据PCI前出血风险制订治疗策略 可降低出血
NCDR注册研究中，按PCI前出血风险度进行分层发 现：
出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管 闭合装置）可降低出血风险
45 40.3 40 35 35 30.8 24.3 23.8 21 17.8 14.4 23.9 23.3 23.2 22.1 30 25 20 15 10 5 0
JACC.2008;1:369-78. Lancet 2005; 366: 1607-21.
随访时间 （天）
NEJM 2001; 345: 494
ACS合并CKD的患者， 氯吡格雷可降低心血管事件发生危险
CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（<60ml/min），根据肾功能将入选的NSTEACS患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：