02临床试验方案设计设计设计

临床试验方案设计

一、定义：

试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。

二、GCP第四章有关试验方案的叙述

第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。

第十七条临床试验方案应包括以下内容：

（一）试验题目；

（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；

（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；

（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；

（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；

（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；

（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；

（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；

（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；

（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；

（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；

（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；

（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；

（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；

（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；

（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；

（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；

（十八）临床试验的质量控制与质量保证；

（十九）试验相关的伦理学；

（二十）临床试验预期的进度和完成日期；

（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；

（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；

（二十三）参考文献。

第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性

（1）是临床试验的主要文件

（2）是实施GCP的重要环节

（3）是伦理审核的重点内容

（4）是进行研究、监查、稽查的重要依据

（5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证

四、临床试验方案设计的原则

（一）临床试验方案设计中必须设立对照组

1. 目的和意义：

目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义

意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。

2. 对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验

（1） 平行对照试验

优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；

结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。

缺点：需消耗较大的人力、物力和时间

（2） 交叉对照试验

合格的受试对象 对照组 阳性结果

阴性结果

试验组 阴性结果 阳性结果

优点：① 随机分配，设立对照，论证强度好；

② 自身对照，可减少个体差异的影响；

③ 所需样本量少。

缺点：① 观察期长，为清除治疗残余效应影响；

② 残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；

③ 难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同意病例不

可能在两个阶段保持完成相同的病情；

④ 使用受限，常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜，对急性、重症

病例不宜采用。

3. 对照药的选择：阳性对照和安慰剂对照

阳性对照：原则上应选择同一家族药物中公认较好的品种

安慰剂对照：常用于轻症或功能性疾病患者，不用于急、重或较重器质性病变的病人

（二）随机化概念与盲法试验

1.随机化概念：临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化。随机化是指将组

1 阳性 阴性 清除期

阳性 阴性

组

2 阳性 阴性 清除期

阳性 阴性

合格的 受试对象 随机分配

病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。

目的：随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保证可比性。

方法：根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机。

2.盲法试验

①单盲法：医护人员不设盲、病人设盲，试验药和对照药外观有区别。

②双盲法：医护人员和病人均设盲，试验药和对照药外观和气味均无区别。

③双盲、双模拟法：试验药A和对照药B的外观或气味不相同又无法改变时，可制备二种安慰剂外观或气味分别与A和B相同，分组服药时，服A药组加服B安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一真一假两种药。（三）病人的依从性

试验方案中应设计门诊病例最好不超过1/3。

病人能否按时按规定要求服药将直接影响临床试验结果。门诊病人的依从性明显不如住院病人。对如何提高门诊病人的依从性应在方案设计中考虑到，提出具体措施。

（四）有效性评价

我国新药有效性评价采用4级评定标准，以痊愈+显效的病例数统计有效率。痊愈：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。

显效：以上4个方面之一未恢复正常。

进步：有2个方面未恢复正常。