抗癌药物治疗III、IV期结肠癌的差别

抗癌药物治疗III、IV期结肠癌的差别

转移性结直肠癌的治疗在过去15年间已经有了显著提高。随着伊立替康，奥沙利铂，抗-EGFR抗体和抗-VEGF治疗的发展，IV期结肠癌患者在确诊后存活平均超过2年，20%的患者预期可以生存5年或者更长。然而，这些最近关于氟尿嘧啶的添加，只有奥沙利铂在III期结肠癌患者辅助治疗中有用。

柳叶刀肿瘤学在这个问题上，Taieb和同事们介绍了最新的辅助临床试验检测这些新药物中的其中一个，西妥昔单抗。PETACC-8研究是一项多中心研究，纳入2559例III 期结肠癌患者，这些患者被随机分配接受奥沙利铂，氟尿嘧啶和亚叶酸钙的化疗（FOLFOX4）联合西妥昔单抗，或者FOLFOX4不联合西妥昔单抗。主要终点用来评估1602例KRAS野生型肿瘤的无疾病生存期。研究人员报告称在这两组之间无疾病生存期和总生存期没有差异。该项研究没有重大的缺陷，稳定的方法，均衡良好的小组，也没有主要的设计问题。虽然CT扫描不是符合标准的一部分，90%的患者都接受了CT扫描，研究人员记录无有害影响。

不幸的是，这些结果与美国N0147试验结果相似，N0147试验是一项相似设计的研究，发现对西妥昔单抗增加至辅助试验修饰的第6版FOLFOX（FOLFOX6）没有阳性结果。鉴于PRIME和OPUS的最近研究结果，显示额外的RAS基因突变会影响转移性疾病患者的预后，更详尽的RAS基因突变可能产生更好的结果。然而，N0147亚组分析的结果使这种可能性很小。错配修复状态可能影响该研究的预后，但同样，N0147的教训使得这种局势可能性不大。当合计在一起时，N0147和PETACC-8研究从本质上巩固了每项研究的结果。

鉴于抗-EGFR抗体治疗在IV期结肠癌不具有RAS途径基因突变患者中的有效性，问题是为什么能够在转移性试验合理发挥的治疗策略在辅助治疗中没有疗效？研究的两个

主要方面可能给出这个问题的答案。首先，结肠癌转移性进展的机制很可能不同于恶化转移性疾病的机制。由Taieb和同事们开展的一项研究结果显示西妥昔单抗不会影响结肠癌转移性级联。在亚组分析中观察到T4N2病变患者获益可能是由于这种方案对亚临床转移灶的疗效。现在存在充分的证据在结直肠癌中，转移性病变杀死或者控制的有效性不能保证III期疾病辅助治疗的活性。也许研究人员幸运地使用氟尿嘧啶，该药物在转移性疾病的疗效可能与它在辅助性治疗的疗效没有关系。一个有趣的研究领域可能建立在结肠癌转移性级联方面，会受到氟尿嘧啶的影响，而西妥昔单抗，贝伐单抗，和伊立替康没有。

KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，在研新药RAS抑制剂安卓健针对无药可医的KRAS突变肿瘤表现出了良好的安全性及初步的有效性，患者不良反应小，正常人服用后皆未对生化值产生影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量。目前正于FDA进行二期临床试验。

研究的第二个方面包括结肠癌的异质性。临床医生在分子遗传学的基础上将结肠癌分类。虽然明确的基因突变可能与更严重的病变（例如，BRAF和KRAS）有关，而结肠癌细胞株的行为上也存在差异，它们共享相同的突变图谱。研究结果已经表明这些差异因基因表达图谱而显而易见，但是这些转录的机制和生物学功能仍然在研究中。总之，这

些数据表明分子变化与转移性表型具有相关性，并不仅仅是由基因突变所限定，同时与浸染相关的途径可能与那些富含原发肿瘤和确定的转移灶不同。

考虑到结肠癌新药的缺乏，或许我们仍然有机会。最近发现阿司匹林可优先预防PI3K-突变结肠癌转移性病变，这会启发研究人员重新审视那些在转移性疾病中没有疗效的通路抑制剂。合作小组和主要学术项目应该努力重新建立有关转移性级联的科学研究，同时要尝试观察推定的特定通路抑制剂以抑制病灶转移。目前的群体辅助结肠癌研究（CALGB-SWOG80702）试图联合塞来昔布做到这一点。具体来说，我们不能再等待一种药物在早期疾病评估活性前对转移性疾病有效，因为转移性疾病的疗效不是III期结肠癌患者有效性的保证。或许，一系列阶段研究，如收集确诊和进展时的组织和循环肿瘤细胞来评估这些药物，结肠癌和其转移性级联的异质性才能开始被理解。为了找到治疗方法，辅助治疗药物目前的研发框架需要改变。