药物化学 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药药

一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物
临床应用
用于胃及十二指肠溃疡，愈合快，治愈 率高
长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机 制，导致高胃泌素血症
该类药物临床上不宜长期连续使用
奥美拉唑合成
CH3
CH3
N
HNO3 / H2SO4
CH3Li / THF CH3
副作用较
质子泵抑制剂
O5 4
3
O
NS
N
2
O
6
N1
7
H
Omeprazole (奥美拉唑）
奥美拉唑的发现
早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪 唑类的衍生物中
S
N
NH2Βιβλιοθήκη 吡啶硫代乙酰胺S N
N N
替莫拉唑 Timoprazole
奥美拉唑化学名
（R，S）-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二
甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基）-1H-苯并咪
OCH3
CH3O
N
SN
N H
OCH3
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速 度快、不良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市 场中跃居首位
其它质子泵抑制剂
具有三个部分
O
苯并咪唑环
兰索拉唑
O
亚磺酰基
O N
S
NH
N O
吡啶环
O NS
N H
N
F
O
F F
F F O
O
N
O
N
O
N
S潘妥拉唑
F F
Adjuvant For Hepatic And Biliary Diseases
第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
抗溃疡药物的分类
抑制攻击因子的药物 抗酸药，如：NaHCO3, MgO ,Al(OH)3 抑制胃酸分泌药，如：抗胆碱药，H2受体 拮抗剂，抗胃泌素药及质子泵抑制剂 抗微生物药物，如抗生素
流性食管炎等 上市后不久，其销售量就后来居上，超过了
Cimetidine
法莫替丁
NH2
N N
S
N
H2N
S
NH2
S O O NH2
Famotidine
二、质子泵抑制剂
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
第三步
第二步 第一步
HCl H+ K+ Cl-
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach
His G
底 边膜
N
5 O2
S
NO2
2
N1N
H
H
理化性质
类白色至浅黄色结晶性粉末 经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的
醋酸铅试纸显黑色
体内代谢
代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼
替丁 口服的30%和肌注的70%，在24小时
内以原形从尿中排出
临床用途
作用较Cimetidine强5~8倍 无抗雄性激素的副作用 十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返
F
O
NS
N
F F
N
H
O
H
O
加强保护因子的药物 粘膜保护药，如枸櫞酸铋钾
扫描电镜显示胃粘膜表面的幽 门螺杆菌
胃酸分泌示意图
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
第三步
第二步 第一步
HCl H+ K+ Cl-
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach
His G
底 边膜
药物 作用部位
奥美拉唑
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
N
NO2
O
S
N
N
H
H
盐酸雷尼替丁
,
,
5
1
O
,
2
N
S
H N1
HN
2
NO2 HCl
Ranitidine Hydrochloride
西咪替丁和雷尼替丁的结构比较
N N H N
O
H
H
N
N
S
N
N
NO2
S
N
N
H
H
结构和命名
N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲 基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] 2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐
CH3
CH3
NO2 CH3
N CH3 NaOCH3
N CH3 O
H 2O2
CH 3
CH3
OCH3 CH3
N CH3 O
CH3
N CH3 O
AcO2
CH3
OCH3 CH3
N CH2OAc
NaOH H2O
CH 3
OCH3 CH 3
SOCl2 CH3
OCH3 CH 3
N CH2OH
N CH2Cl
奥美拉唑合成
质子泵抑制剂的作用特点
1、作用面广
2、作用最强
3、作用专一，选择性高，
小
胃酸 分泌过程
第三步
第二步 第一步
顶端膜（腔面膜）
HCl H+ K+ Cl-
sK+
Ca++ cAMP Ca++
Ach His G 底 边膜
药物 作用部位
奥美拉唑
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵
西咪替丁在治疗上的成功
西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的 胃溃疡的治疗方法
胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
西咪替丁在商业上的成功
上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿
美元的药物 “重镑炸弹”
1988年的诺贝尔生理医学奖
诺贝尔奖摘录
However,the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
作用机制
O
O
S
S
O
NH NN
H+(slowly ) O
N NH HN
O Omeprazole
O Spiroderiv ate
S Enzy me
SH N
O
O
N
N
OH
SH N
O
O
N
N
Sulf enic acid
-H2O +H2O
S
N
O
N
O
N
Sulf enamide
体内代谢
代谢物多且复杂，有在其苯并咪唑环6位 上羟基化后，进一步葡萄糖醛酸化的产 物
传统的筛选方法
学如 百西 家全 亿咪 工部 种替 作合 ！丁 四成 可 年， 能
需的 一原 千子 八组 百合 万达 化三
合理药物设计
Rational Drug Design 在生理病理知识基础上提出相对合理的
假说，来设计药物的化学结构
药物和靶
理化性质
对湿、热稳定。在过量稀盐酸中，氰基缓慢
水解，生成氨甲酰胍，加热则进一步水解成
胍
HH
N
S
NN
N H
N CN
HH
N
S
NN
N
N NH2
H
O
HH
N
S
NN
N
NH
H
理化性质
与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍 类化合物相区别
西 咪 替
盐 酸 胍
丁
理化性质
经灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑 色
代谢
口服吸收良好，生物利用度为静脉注射量的 70%
1964年，以药物学家 Black博士为首的研究小 组,开始 H2受体拮抗剂 的研究工作
要得到抑制胃酸分泌的 抗胃溃疡的药物
改变部分
HN N NH2
保留部分
因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用， 故研究工作从组胺的结构改造出发。
动态构效关系分析
HN
R
N H
N
R
吸电子基 有利于π型
HN
R
推电子基 有利于τ型
药物 作用部位
奥美拉唑
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
质子泵抑制剂
S
N
NH2
吡啶硫代乙酰胺
O
N
O
NS
O
N H
Omeprazole (奥美拉唑）
S N
N
N H
Timoprazole (替莫拉唑）
O NS
N
N H
O
F
FF
Lansoprazole
（兰索拉唑）
大部分以原形随尿排出。服药后12小时排除 40~50%。
主要代谢产物为硫氧化物，也有少量咪唑环 上甲基被氧化为羟甲基的产物
临床应用
活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生
男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用
雷尼替丁Ranitidine
第二个上市的H2受体拮抗剂
H3CO H 3CO
A cO 2 NH2
H3CO
1. HNO3
H3CO
2. NaOH / H2O
NHAc
NO2 H2 / Ni
NH2
OCH3
CH 3
CH 3
NH2 1. CS2 / KOH HS N
NH2 2. H+
N H
OCH3
N CH2Cl
CH3
OCH3 CH3
N
SN
(I)
N H
CH3 OCH3 MCPBA
胃溃疡的成因图
防御因子
黏膜、黏液 局部黏膜的血流 十二指肠的反溃抑制
攻击因子
盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 黏膜的损伤
消化系统药物分类
抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药
胃肠解痉药 泻 药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
本章介绍的药物
第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 第二节 止吐药Antiemetics 第三节 促动力药Prokinetics 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物
guanidine
N4 1 NH
2
S
H
H
N
N
N N
发现
组胺的作用
在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉 及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
H1和H2受体
人们猜想：
体内存在组胺受体的两个亚型
把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌 的组胺受体叫做H2受体
H N
N
NH2
开始研究H2受体拮抗剂
唑 （ 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-
dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]
-1H- benzimidazole）。又名洛塞克，奥克，
Losec。
O
O
N
N S
NH
O
奥美拉唑的结构特点
联结的亚磺酰基
O
N
O
N
S
NH
O
苯并咪唑环
吡啶环
亚砜化合物的光学活性
S O R2R1
硫上两个烃基不同时，硫有手性 亚砜具光学活性
奥美拉唑的光学活性
O
N
O
N
S
NH
O
左旋体有活性，药用外消旋体
O
NO
N
S
NH
O
理化性质
水溶液中不稳定，对强酸也不稳定， 应低温避光保存
弱碱性
O
N
O
N
S
N
H
O
弱酸性
理化性质
Omeprazole有钠盐供药用 对强酸也不稳定，常制成肠溶胶囊
H
H
N
N
N
泰胃美
S
Tagament
NH
N N
结构和命名
N-氰基-N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-4-咪唑
基)-甲基]硫基]-乙基]胍
N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-
1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]