朗格汉斯细胞组织细胞增生症及其治疗

朗格汉斯细胞组织细胞增生症及其治疗
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis,简称LCH)是一组少见的瘤样病变,其年发病率约为4/1000 000。

过去因其病因不明而称为组织细胞增生症X,近年通过电镜及免疫组化研究认为,肿瘤组织细胞中可发现朗格汉斯细胞的表面标记和典型的Birbeck颗粒,其组织细胞实际上是变异的郎格汉斯细胞(LC),故现称为郎格汉斯细胞组织细胞增生症,是发生在骨组织的反应性、非肿瘤性、增生性疾病。

多见于20岁以下青少年,5~10岁之间为发病高峰,男性略多于女性。

LCH以朗格汉斯细胞增生引起的骨病变为主,按照发病年龄和临床特点,一般分为3型,即:①勒-雪病(Abt-Letterer-Siwe disease,LS),②韩-薛-柯病(Hand-Schüller-Christian disease,HSC),③骨嗜酸性粒细胞肉芽肿(Eosinophilic granuloma of bone,EGB)或称单发性嗜酸性粒细胞肉芽肿。

韩-薛-柯病多见于2~4岁儿童,又称为多发性嗜酸性粒细胞肉芽肿。

勒-雪病以婴儿多发,青少年发病较少,可很快致死。

该2型的临床特点、治疗和预后详见儿童口腔颌面部肿瘤章节。

本节重点阐述颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿。

骨嗜酸性粒细胞肉芽肿由Finzi于1929年首次报告,后由Jaffe(1940)命名为骨嗜酸性粒细胞肉芽肿。

本病临床少见,在国内5所口腔医学院校病理科统计的20122例颌面部肿瘤中仅61例,约占各类肿瘤的3%。

1.病因和发病机制
2.临床表现
EBG是LCH中最常见的一型,主要表现为慢性炎症,进展较慢,病程长。

多见于儿童或青少年,偶见于老年人,有报道4岁以下的儿童占34%。

男女之比为2∶1。

全
身骨骼均可发病,主要侵犯长骨、颅骨(额骨>顶骨>颞骨>枕骨)、肋骨、盆骨等。

可单发,也可多发。

发生于颌骨的嗜酸性粒细胞肉芽肿以单发者常见,多发者约占25%。

颌骨中下颌骨较上颌骨多见,下颌磨牙区与下颌角是最常见的部位。

其早期表现为局部轻度疼痛和肿胀、压痛,但一般无急性炎症表现。

在某些患者,病变区牙槽黏膜糜烂,形成长期不愈合的溃疡;牙龈充血,形成很深的牙周袋。

病变进一步发展,随着牙槽中隔的破坏加重,牙松动不断加剧,牙根陷入病变组织中犹如浮牙。

病变区钝痛,进食时加剧,口臭明显。

如拔除松动牙,拔牙创口可经久不愈,触碰牙槽窝时疼痛剧烈。

如病变穿破骨皮质,可触及肿瘤样致密的新生物。

由于骨质的不断破坏,被嗜伊红肉芽组织所取代,故可发生病理性骨折,但可自行愈合,较少发生严重并发症。

少数患者可出现全身症状如乏力、食欲不振、倦怠、低热等。

辅助检查见周围血白细胞总数轻度增加,偶见嗜酸性粒细胞增加,血沉稍快,血钙、磷、AKP多属正常。

典型的X线表现为圆形或椭圆形透光区,直径自数毫米至数厘米不等,边缘较囊肿模糊,并常延伸至牙槽嵴,牙像悬浮在空气中是其特征性影像。

牙槽骨包括牙槽中隔呈水平向或垂直向吸收,牙根多数被吸收。

如病情趋于好转或经过一段时间治疗,可见到骨破坏影像减少;同时由于骨质增生,病变周围可出现硬化带。

除侵犯牙槽骨的病例有黏膜侵犯外,一般病变不突破骨皮质。

3.组织病理学表现
肉眼见病变组织为灰褐色、灰红色或者灰黄色,质软且脆。

镜下可见到多种细胞成分,其中包括淋巴细胞、网状细胞、嗜酸粒细胞和多核巨细胞、成纤维细胞、浆细胞等,并有较多的血管。

有的组织细胞浆内可见多数小空泡,致胞浆呈泡沫状,称之为泡沫细胞。

其细胞核较小,位于中央或偏旁。

泡沫细胞边缘可见多核巨细胞,病灶内嗜酸粒细胞均成熟,分布不一,并可有嗜酸性粒细胞灶状脓肿形成。

4.诊断与鉴别诊断
颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿伴有其他骨骼损害时易于诊断,体格检查、血液学检查、X线检查常可提示病变的范围和程度,但确诊依赖于病理学诊断。

本病的特点是:
(1)可同时侵犯多处骨骼,疑为本病时,应摄颅骨、肋骨、长骨X线片及胸片。

(2)多侵犯下颌骨,约一半以上的病例牙槽突首先破坏,造成多个牙松动。

原因不明的多个牙松动是本病的重要特征,可同时发生在上、下颌牙槽突。

(3)患处牙龈常充血、水肿,糜烂或形成经久不愈的溃疡,有口臭和血性唾液等。

(4)有时本病的最初症状为无明显外伤史的病理性骨折,此类骨折多能自行愈合,不引起严重并发症。

(5)少数患者末稍血中嗜酸粒细胞计数呈周期性增高,应在2~3周内连续每日进行末稍血嗜酸粒细胞计数检测。

(6)进行放射治疗时,病变转归发生较快,骨组织恢复较迅速。

(7)依据X线表现特点辅助诊断。

(8)对颌骨病灶行刮除或穿刺活检,是最可靠的诊断方法。

病灶内浸润的组织细胞中含有病理性朗格汉斯细胞是确诊的依据,嗜酸粒细胞分散在组织细胞之间,或成簇分布。

朗格汉斯细胞的特点为在光镜下可见有皱折的不规则囊状核;电镜下可见胞浆内Birbeck颗粒。

免疫组化检测CD-1a、CD68抗原、S-100蛋白、ki-67可帮助诊断,ki-67还可作为分级指标。

5.治疗及预后
颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿虽具有一定的自愈性,但自愈性高低及多长时间自愈尚不清楚,因此多主张积极治疗。

颌骨的单发病变可采用刮治术,将病变组织彻底刮除,一般预后较好;发生于下颌骨者,如病变较广泛,或颊侧骨板已破坏穿孔,则宜去除颊侧骨板而保留舌侧骨板,尽量保留下颌骨的连续性。

如需要,刮除后可辅助皮质类固醇和细胞毒药物化疗,或辅以低剂量放疗。

对于多发性病变,需采用联合化疗;对活动性骨病变,可用放疗。

全身化疗常用皮质激素加蒽环类细胞毒药物,这些化疗药物的剂量宜小,疗程宜短,但化疗需反复进行,以避免停药后复发。

对有肝、肺、骨髓受累的患者,提倡联合化疗。

文献报道,联合化疗对有器官功能损害的患者完全缓解率可达60 %,对肝、脾、淋巴结、皮肤病变的治疗反应最佳,而对肺部、中枢
性尿崩症和骨损害,则疗效较差。

儿童颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿属于类肿瘤样病变。

由于缺乏特异性体征,临床上往往以影像学所提供的资料作为指导手术的重要参考。

因此术前要仔细阅读X线片,结合临床加以分析,避免倾向性猜测。

在不能肯定是牙源性囊性病变及骨肿瘤时,手术拟以探查为好,同时作好进一步扩大手术的准备。

麻醉可根据选择手术进路方式,采取全麻插管或在分离麻醉加局麻下进行。

术中要注意避免损伤面神经下颌缘支和下牙槽神经血管束,保留恒牙胚。

当病变部位显露后,根据病灶组织色泽、质地、有无包膜或囊壁做出初步判断。

随即切取一块组织送快速冰冻检查,如确诊为EGB,可根据患儿全身情况及病灶范围酌情继续手术。

如病灶为单发性,手术不至于影响颌骨发育或造成功能障碍及诱发病理性骨折,可采取沿病变骨腔搔刮,尽可能减少去骨量。

EGB组织松脆且无粘连,容易刮治,便于神经血管束及恒牙胚的保护。

如牙胚已经游离,只要病灶不与口腔相通且骨腔有固位点,可以将牙胚经生理盐水洗涤后,用明胶海绵包裹好重新置入骨腔内。

对不适宜手术的患儿,可选择放疗,通常剂量为15~20Gy。

Schajowicz认为该病对放射线极为敏感,采取放疗可获得满意的治疗效果。

单发性颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿的预后良好,如杜晓军等报道9例颌骨EGB患儿,手术刮治7例,放射治疗2例,随访5年均未复发;而多发性患者的预后较差,可因全身并发症而死亡。

LCH的预后取决于患者的发病年龄、病变的累及范围以及受
累器官的功能障碍程度。

研究显示,肝脏受累导致的黄疸和骨髓受累导致的血象抑制,常是致死的主要原因。

2-氯脱氧腺苷对LCH有效,常规治疗无反应的患者,可进行试验性治疗。

应用细胞毒药物克拉屈滨(cladribine)治疗l3例LCH,剂量按0.14mg/kg·d,静脉输注,2h内滴完,连续5天,每4周为1个疗程,最多6个疗程。

结果,l2例反应良好,在经过平均3个疗程的治疗后,7例完全缓解,2例部分缓解。

近来应用吲哚美辛治疗l0例并发骨骼受累的LCH。

吲哚美辛的剂量按2.5mg/kg·d,疗程为l~l6周。

结果8例患者完全缓解。

因此认为,吲哚美辛是并发骨骼受累的LCH的一种十分有效的疗法,但是该药物的作用机制尚不清楚。

也有学者报道,口服碘化钾对缓解病情有一定作用。