21三体综合征――先天愚型

21三体综合征——先天愚型

一、先天愚型概况

英国医生 Langdon Down 首先描述了先天愚型的临床表现，因此将此病称为Down综合征，即唐氏综合征。在我国，先天愚型一词较为常用。1959年，法国细胞遗传学家Lcjeune 证实此病的病因是患者多了一个小的G组染色体（后来确定为21号染色体）。故此病又称为21三体综合征（trisomg 21）。

21三体综合症是最常见的染色体病之一。其核型约92.5%为单纯三体型，源自原发性染色体不分离；4.8％为罗伯逊易位、相互易位和串连易位；其中半数源自携带者；2.7%为嵌合体，源自合子后早期卵裂时染色体的分离异常。

据估计我国目前大约有60万以上的21三体综合征患儿，按目前的出生率我国平均20分钟就有一例21三体综合征患儿出生，全国每年出生的唐氏综合征患儿将达27000例左右。

二、先天愚型的发病率

新生儿中21三体综合征的发病率为1.5‰左右，介于1／1000－1／500之间。根据丹麦和瑞典的资料，1960－1971年12年间丹麦哥本哈根地区的发病率为1.15‰；瑞典1968－1977年间的发病率为1.28‰，如果加上产前诊断的胎儿计算，则发病率为1.32‰。本综合征的发病率十分恒定，而且也不随季节波动，但近几年的研究显示有轻微的上升趋势。我国河南省有学者报告21三体的发生率高达1／400左右。

母亲年龄是影响发病率的重要原因。根据国外资料，如果一般人群出生时的母亲年龄平均为28.2岁，则先天愚型患儿的母龄平均为34.4岁。随着年龄的增长，分娩出患儿的风险逐渐增高。临床上生育期的高龄妇女指年龄在３５岁以上的妇女,其生育的子女痴呆儿和畸形儿的发生率明显增高。因为产妇年龄过大，卵细胞可发生变化，人体包括卵巢所承受的各种有害物质和各种射线的影响也就越多，这些因素都会使遗传物质发生突变的机会增多，遗传物质的载体—染色体在细胞分裂过程中发生不分离现象。最常见的就是21号染色体不分离，结果导致3条21染色体和单条21号染色体胚胎，几乎所有的单体胚胎和大部分三体胚

胎在妊娠早期流产，而仅有小部分的21三体则会顺利度过妊娠生产，结果出现先天性愚型儿。

有研究指出：孕妇年龄与先天愚型的发生率有下列关系：

有一些资料表明父亲年龄也与本病发病有关。当父龄超过39岁时，出生患儿的风险增高。如空气污染、水中含氟量、饮酒、社会经济状况等对群体中的发病率没有任何影响的结论已开始动摇。现在理论提示上述因素均可能导致染色体异常的胚胎发生。现有大量研究资料显示，环境污染及接触有害物质、饮酒、吸烟等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是产生先天愚型和先天性畸形的重要诱因。国外用“星期天婴儿”来称呼夫妻假日酒后受孕的貌丑低智儿。最近有人研究后指出肝炎病毒可影响胎儿细胞的染色体，个别发生先天愚型。该研究提示，妇女在妊娠前及妊娠早期的病毒感染也可能是先天愚型产生的诱因。

三、先天愚型的临床表现

本病的体征非常多样，许多器官组织都有异常。但发育畸形通常没有严重到危及生命的程度。患儿出生时一般平均体重和身长偏低，肌张力低下。较为突出的是颅面部的畸形。头颅小而圆，枕部平，脸圆，鼻扁平，睑裂细且向外上倾斜，眼距过宽，内眦赘皮明显，睫毛短而稀疏，常有斜视。虹膜时有白斑，常有晶体混浊。嘴小唇厚，舌大常外伸，耳小，低位耳，耳廓畸形。头发直而不卷曲。颈背部短而宽，有过剩的皮肤。

由于软骨发育差，患者四肢较短。手宽而肥，有通贯掌，指短，第5指常内弯、短小或缺少指中节。腹部由于肌张力低下而膨胀，故常有腹直肌分离或脐疝。约1／2以上的患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损、房室道联通、房间隔缺损和动脉导管未闭。消化道的畸形如十二指肠狭窄、巨结肠、直肠脱垂及肛门闭销等也偶尔可见。患儿智能发育缓慢，1周岁后方能坐起，3岁左右才开始走路，性格偏柔而慢，很少有攻击性，不太识数，但有时也有一定的记忆力，善于模仿别人。智力发育不全是本综合征最突出、最严重的表现。智商通常在25－50之间。智力较好的患儿可学会阅读或做简单手工劳动；较差者语言和生活自理都有困难。随着年龄增长，智商还会不断下降。这并非说明患儿越来越笨，而是与同龄人比较的智力差距愈来愈大。实际上，通过训练他们能够学会完成更多的劳动，并在一定程度上可掩盖智力发育不全的程度。

外生殖器的发育通常无明显异常，但在男性可有隐睾。睾丸中有生精过程，但精子常减少，性欲下降，尚未见有生育者。女性患者通常无月经，但有少数能妊娠和生育。有报道25名女性患者生育了27名子女。理论上，其子女约1／2应为患者，但实际上，患儿与非患儿之比为10：17。

患者的平均寿命只有16.2岁。50％的患儿在5岁前即死亡。其他年龄组的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8％的患者活过40岁，2.6％活过50岁。患者的寿命通常取决于有无严重的先天性心脏病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因为这些正是患者死亡的主要原因。此外，患者白血病的发病率为普通人群的15倍，这也是患者死亡原因之一。

如果患者存活期较长，面部的畸形和鼻梁扁平、内眦赘皮等将逐渐显得不那么明显。但面部由圆满变得枯萎，两颊泛红。许多病人在成年前即出现白内障和精神异常。

四、先天愚型的遗传学分析

典型的21三体几乎都是新发生的，与父母的核型无关，它是减数分裂时不分离的结果。不分离可以发生在第一次减数分裂，也可以发生在第二次减数分裂。在男性，减数分裂终生都在进行，精子是由精原细胞通过生精过程不断产生的，或者说是“新鲜的”。而在女性，出生时所有的卵细胞都已经过第一次减数分裂而处于休止期或核网期直到排卵。因此，卵母细胞长期接受内外环境因素的影响，并自身不断老化。这些都可能导致不分离的发生，也可以解释何以高龄母亲易生产先天愚型患儿。

典型的21三体只有极少一部分是遗传的，即由于母亲是三体征的患者。除此以外，不能排除某些表型正常的母亲实际是嵌合体，只是异常的细胞比例很少，如仅见于某些组织或卵巢。而卵巢中的三体细胞可能导致出生三体患儿。这种情况有可能存在的间接证据是，10％患儿的母亲有皮纹异常。因此，尽管她们的其他表型正常，但却可能是潜在的嵌合体，而她们的子女有可能获得额外的染色体。可见，要证实或否定嵌合体是相当困难。患者若为男性，不能生育，因此没有遗传给下一代的问题。

嵌合型的21三体患者有两个或两个以上的细胞系，它们是合子后有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47，＋21和45，-21两种细胞系。而后一种细胞是很难存活的。因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，而所有嵌合体内都有正常的细胞系。两个细胞系所占的比例在各组织中并不相同，通常异常细胞百分比在成纤维细胞中比在血细胞中高。有文献报道，一名患者血细胞中未发现三体细胞，而在成纤维细胞中却有17％为三体细胞，这说明三体细胞在各种组织中受到选择压力不同。嵌合体也可能是21三体的异常合子发生不分离的结果，即一个细胞株失去了一个21号，而返回正常，另一个细胞株仍为21三体。

易位型的21三体征患者细胞中有一条不平衡易位的染色体。后者通常由于一条D组或G组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合（罗式易位）而成。q21q易位中55％是新发