7测定绝对构型(精)

MeO MeO MeO H O
MeO H O
OH
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
(R)-1
(R)-2
(R)-3
1NMA
(R)-4
2NMA
(R)-5
9AMA
MNCB和MBNC法
wenku.baidu.com
Mosher法在测定仲醇的绝对构型中得到广泛应用，但在空 间位阻较大的仲醇绝对构型的测定中难于应用。
OH -0.058
Saccopetrin A 的绝对构型测定
O O H
2 24 25 13 14 21 22
H CH2OH
O O
H
R
CH3I/Ag2O
O O
H
R
1% NaOH 1% HCl
H HOOC HO
R
H CH2OH H
CH2N2
H CH2OCH3 H
(R)- or (S)-MTPA
H CH2OH
-0.012 -0.020 H H -0.021 +0.004 -0.010 H -0.208 H H -0.131 -0.004 H +0.012 H +0.014 H +0.011 H H+0.082 +0.020 +0.064 H +0.002 OMPTA
H
H
H H +0.049 +0.111 +0.047
MNCB和MBNC法

在以下两化合物中，其MNCB酯中醇部分的质子（手性碳 上质子除外），均比成酯前醇中相应质子信号位于高场。 将>0的质子置于CB平面的左侧，而<0的质子置于CB 平面的右侧，即可判定仲醇所连手性碳的绝对构型。
-0.19 Me RO -0.21 -0.08 H H H H -0.08 -0.04 -0.06 Me 0.12 Me 0.03 H 0 H -0.01 H -0.02 H -0.01 H 0.04 H 0 H 0.03 H H H 0.01 0.07 Me OR Me -0.03 0 H -0.02 Me
R
H3COOC HO H CH2OH
R
H3COOC R'O H CH2OH
Saccopetrin A 的绝对构型测定
2.25 2.44
H R H3COOC O MTPA-(s) H CH2OCH3
3.35 5.25 3.48 1.84 1.68
H R H3COOC O MTPA-(R) H CH2OCH3

圆二色谱 (CD): 随波长变化而产生的手性化合物溶液 对左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的吸收系数之差() 的变化或化合物生色团吸收波长附近的摩尔椭圆度 ()的变化。
比椭圆度：[]= /lc, ：椭圆角 l：池长（dm) C:浓度(g/ml) 分子椭圆度：[]=([]m0（分子量）/100
ROH2C R1 O H4
R1 H5a H5b CH2N (CH3)3
+
H5a H5b O H4 CH2N+(CH3)3
ROH2C
NMR法测定有机化合物绝对构型
NMR法测定有机化合物绝对构型
NMR法测定有机化合物绝对构型

仲醇绝对构型的测定

Mosher法 :
Mosher法的发展过程
upfield relative to

O Ha Ph Hb O
O Ha Hb Ph O
Jab0 (90 degree)
Jab4-9 (45 degree)
NOE
为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认； NOE的测定有一维和二维图谱； （灵敏度差，有假峰） NOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实 验条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好； NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目 有关。当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时，这 越能排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重 要的立体化学信息。 在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的 结果可以从中作出明确的抉择。

改进Mosher法的应用
0 0 +65 +15 0
H
-15 -15
H H +30 -50 H -40 H OMTPA APTMO H
0
0 -10
Me
Me H Me Me
-50 -155
H
-10
C8 H17
0
H0 Me H
+5
H
H-20 H +20 H H
+10
H H
H H0
+5
-10
-60
H
+55
NO2 F
L
3L
2
MeO O O
MTPA
CF3
L
3L
2
MeO O O
MPA
H
H
H
MPA和FFDNB法
FFDNB法
伯醇位手性中心绝对构型的测定
伯醇位手性中心绝对构型的测定

需要注意的是，如果手性中心附近有体积较大的官能 团，由于空间位阻的影响，上述规律要慎重处理。
20 25 OH 15 OR OH
H
Ph COOH
伯胺绝对构型的测定
旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理
手性化合物对组成平面偏振光的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的 折射率不同，即nRnL，这种性质称为手性化合物的圆双折射性，由此 造成了这两种偏振光在手性化合物溶液中的传播速度的不同，即 vRvL 。当测定旋光的仪器接收透过手性化合物溶液的平面偏振光时，由于 传播速度不同的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光组合成的平面偏振光， 其振动面与原平面偏振光的振动面产生角度的偏转，因而仪器可以记 录平面偏振光偏转的角度，即旋光度。 旋光光谱(ORD): 用仪器记录随波长变化而产生的旋光度的改变。
H3C H
H
H
CH3
H
: 5 ppm
15.1 ppm
23.7 ppm
HOOC
HOOC
HOOC
O
6a
OH OH
7
6a
7
OH OH OH
OH
Prostacyclin

异构体1 异构体2
6a 35.9 41.2
7 38.7 32.5
核磁共振方法

偶合常数(邻位偶合）
Ha He Ha He
Ha~Ha偶合，a~a=180 0, 3JHH=8~12 Hz Ha~He偶合，a~a=60 0, 3JHH=1~5 Hz He~He偶合，e~e=60 0, 3JHH=0~4 Hz
Slide number
测定绝对构型的方法
化学相关法 NMR谱学方法测定构型构象（Mosher 法） ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法


NMR核磁共振方法

化学位移

13C化学位移
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移
H3C H
CH3 H
+35
H
H
+10
0 0 -15
0
Me
C8H17
H
-10
-50 H -40 H
H0 Me H H
+5
0
APTMO H
0
H
+55
+35
H
H
+10
对无羟基化合物的应用
Li/NH2 H O H OH OH OH
1. O3 2. Me2S H
1. MCPBA O 2. OHH OH
H
H +0.100 +0.047 +0.055 H H H OMTPHA -0.083

Cotton 效应及其识别
ORD中的Cotton效应：是指ORD谱的平滑曲线当接近 所测化合物的最大吸收峰时，出现的异常s型曲线。 这种曲线被称为Cotton效应曲线。
+
+
-
左旋生色团
右旋生色团
UV, ORD, CD谱
复合Cotton效应

Cotton效应的正负与化合物中靠近生色团的构型有密 切的联系，即通过一些积累的经验规律，可以在一定 条件下把该生色团附近的手性中心的构型联系起来。
Cotton效应的正负和谱形是羰基所处不对称环境的反映 不对称中心离羰基越近，影响越明显
Ethyl 2-(9-anthryl)-2-hydroxyacetate 9-AHA Arylcyclohexanols
H
H2N
Z
Z=NMe2, PGDA Z=OMe, PGME
羧酸绝对构型的测定
伯胺绝对构型的测定
H Ph COOH
CF3 MeO Ph COOH MeO H O OH
Boc
N
H
MeO
ORD和CD的应用原则
当一个化合物的平面结构和相对构型已知，CD谱可 以用来决定它的绝对构型； 经验规律：饱和环酮（五元、六元环酮）、,-不饱 和环酮（五元、六元环）， ,-不饱和环酮、内酯、 共轭双键、带芳香基的化合物等手性化合物。

饱和环酮的八区律


C=O, n 270 nm~310 nm, 为50~200
Hx Hy Hz
Hx Hy Hz
<0 <0
OMTPA
>0 >0
Hc Hb Ha
H
Mosher法具体操作
将(R)-和(S)-MTPA分别与仲羟基成酯； 尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA 平面的右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与 现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和 CD3OD为溶剂

NOE
NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组 之间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立 体化学信息。 若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的 分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的 是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。


变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
H
MPA和FFDNB法

由于MTPA分子中不存在氢，羧基酯化时不会发生 外消旋化作用，因此在仲醇绝对构型的测定中得到广 泛应用。但有时MTPA与手性醇生成的酯存在构象不 稳定的可能性，从而容易引起质子信号的相互干扰。
COOH H OCH3 O2N F
Methoxyphenylacetic acid MPA 1,5-difluoro-2,4-dinitrobeneze FFDNB
D-线读数通常是多重ORD曲线的总和 比旋光：[]= /lc, ：旋转角 l：池长（dm) C:浓度(g/ml) 分子旋光：[]=([]m0（分子量）/100 分子振幅：A=([]1- []2)/100, []1, []2为极限值
旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理
3.24 5.20 3.41 1.88 1.77
-0.19
H R H3COOC O R H
+0.05 +0.07 +0.11 -0.04 -0.09 R
OMTPA
S
CH2OCH3
H3COOC
H R
CH2OCH3
H (S -R)
H <0
H >0
应用改进Mosher法应注意的问题
由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在 测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点：
HO
OH OH
R=H
R=SO3Na
在化合物的15位有一体积较大的 磺酸基，则26位亚基质子在(R)MTPA ( 4.15, 4.25)和(S)MTPA (4.15, 4.23)酯中的化学位 移差别不大，没有鉴别意义。此 时，若将磺酸基水解掉，即可应 用上述规律。
羧酸绝对构型的测定
H
OH
EtO2C OH


R-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同
在短时间内测定其一维谱


两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppm
不能用C6D6、C5D5N等溶剂
Mosher试剂与其它手性试剂的对比

MTPA是个较好的手性试剂，因为它很稳定，不易外消旋化； 由于MTPA中苯环屏蔽作用较弱，其S-R值有时因信号重叠而难以得到准 确的判断（在长链化合物中尤为明显），因此限制了它的应用; 由9ATMA引起的高场位移值一般为MTPA的6至10倍，而由2NMA引起的 高场位移值一般为MTPA的3倍;
引言
有机化学的发展要求人们必须在三维空间上了解分子的 结构和性能，尤其是与生命过程有关的化学问题。如药物分 子的立体构型和受体之间的相互作用，生化反应过程的立体 选择性与分子的立体构型之间的关系，各类天然产物的立体 构型与它们表现出的生物活性之间的关系。对许多天然产物 而言，其生物活性往往只为一种特定的绝对构型所有。
L
3
L
2
MeO O O
R CF3 L
3
L
2
OMe O CF3 O
B
S
H
H
downfield relative to
A
改进的Mosher法

随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了Mosher法
Hc Hb Ha C C C C C C H O O (OMe) (Ph)------(R)-MTPA Ph OMe------(S)-MTPA CF3 MTPA plane