全段甲状旁腺素iPTH与CKD

iPTH目标值的困惑

(海军总医院 周春华)

一、KDOQI 指南建议的iPTH 目标值

美国K/DOQI临床实践指南建议，测定全段PTH（仅测定1～84PTH）。其目标值为：CKD3期，iPTH靶目标为35～70pg/ml；CKD4期，靶目标为70～110pg/ml；CKD5期包括透析患者，靶目标为150～300pg/ml。为了达到iPTH的靶目标，对于CKD5期接受血透或腹透的患者，如血浆iPTH 水平＞300pg/ml，应该开始接受活性维生素D治疗，目标是降低血浆iPTH水平至靶目标150～300pg/ml。对于伴有高钙和/或高磷血症，药物治疗无效的严重的甲状旁腺功能亢进症（血清iPTH水平持续＞800pg/mL），建议进行甲状旁腺切除术。

二、按照KDOQI 指南建议的目标值iPTH 达标率低

北京市2007 年血液透析患者有血iPTH 登记资料的占14.6%，平均血iPTH 水平为421.5± 489.2pg/ml，按照KDOQI 指南建议的目标值，血iPTH 达标率为28.5%。在21～30 岁年龄段iPTH 水平明显增高为718.3 ± 582.6 pg/ml，达标率最低为8.8%。北京市血液净化质量控制和改进中心2011 年发表的年度报告(ADR-2011) 共4616 例患者资料，达标标准按照KDOQI 指南的建议,iPTH 的达标率仅为20.4% pg/ml。国外DOPPS Ⅱ期研究资料显示，血清钙、磷、钙磷乘积和iPTH 达标率分别是42.50%、44.40%、61.40%、26.20%。目前统计资料特别是国内统计资料显示， iPTH 的目标值难以达标是普遍情况。这使得我们对iPTH 的目标值产生了困惑。是否目标值得设定的不适合临床的需求？我们的血液透析患者一定要遵循这个目标值吗？

三、iPTH 目标值的困惑

1、KDOQI指南用以设定iPTH目标值的证据强度不足

虽然有很多关于PTH 水平和维持性血液透析患者终点事件（死亡率，心血管事件和骨折）之间相互关系的研究资料，例如，CHOICE 研究，DOPPS 研究，Kalantar-Zadeh 等对58058 例透析患者进行的透析性骨病和生存率的关系研究等，发现PTH 水平升高的患者死亡风险在逐步增加。但是，这些多为观察性研究，由于缺少RCT 试验的证据，致使指南的有些方面只基于观点。因此也就存在观察偏倚，存在不同程度的干扰因素和人为限制，例如统计模型的缺陷等，使得这些研究结论的可靠性受到一定影响。2003 年制定的KDOQI 指南，由于缺少相关的临床证据，故有人建议不推荐临床应用。

目前尚未有临床随机对照试验显示通过治疗PTH 达到某一水平会导致预后改善。另外，也没有干预性的RCT 试验以确定PTH 指标和临床事件直接的因果效应关系。因此，这些数据并不足以说明降低PTH 的治疗是利大于弊还是弊大于利。

2、PTH 的检测方法尚不统一

临床常用的PTH 检测方法主要有两种，一种为双抗体识别法，

一个抗体识别C-末端区域靶抗原，另一抗
体识别N-末端区域靶抗原，这种方法被认为是PTH 测定的经典方法。实际上由于抗体识别位点的关系，仍包括了7-84 PTH，而7-84 PTH 与1-84PTH 两种分子的生物活性恰恰相反。另一种为双抗体“夹心”法，避免了检测结果中包括7-84PTH 的问题，在此基础上发展出化学发光免疫测定法，免疫放射法及ELISA 法，这些方法的灵敏度和特异性更高。

不同的检测方法，测量的PTH 水平差异较大。Souberbielle 等以Allegro 法检测的数值为基准，比较各种不同PTH 检测方法结果的差异，发现其他方法检测结果的变化范围在- 44.9%至+123%间。即以Allegro 法测得血清PTH 为150 pg/ml，则同一标本用其他方法测得数值可能在83pg/ml 到323pg/ml 间。由此可见，PTH 检测方法不同，将会导致临床研究的结果不具备可比性。

3、 PTH 增高和死亡率增加没有明显的直接关系

DOPPS 研究显示，当PTH 水平大于600pg/ml 时，在时间依赖模型和固定协变量的Cox 模型上虽可见与全因死亡率呈显著相关，但和心血管事件死亡率无明显相关。Geoffrey 对40538 例维持性血液透析患者进行了一项荟萃研究分析，发现当 PTH 在300～600pg/ml 之间时，未校正的相对死亡风险反而有所下降。 最近一项在超过58,000 名维持性血液透析患者的研究中采用时间依赖模型，iPTH 介于300-600 pg/mL 的一组患者与150-300 pg/mL 组相比，死亡风险逐步增加。尽管高于600pg/ml 的PTH 值仍具有较高的死亡风险，但是并未显示死亡率进一步增加，甚至略有下降。

根据北京市 ADR-2011 的报告结果显示，维持性血液透析患者PTH 达标率（以KIDOQI 指南150pg/ml～300pg/ml 为标准）较低为20.4%，而美国USRDS 调查分析表明，美国维持性血液透析患者PTH 达标率约为40%。明显高于国内的统计数据。但是在死亡率方面，USRDS 报告的美国透析患者的年度死亡率在20%左右。而北京市的年度死亡率为7.4%～9.0%，上海报告的年死亡率在7.5%～9.2% ，均远远低于USRDS 的报告。可见PTH 控制是否达标对死亡率的影响并无明确的相关关系。正向北京市血液净化质量控制和改进中心年度报告点评所认为的那样，这到底是因为数据登记方法偏差导致的假象，还是北京市MHD 患者需要不同于KDOQI 的化验检查目标值，或者如果北京市MHD 患者能达到KDOQI 目标值则会获得更好的生存，这些都还需要进一步探究。