药剂学第三章 药物制剂的稳定性
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药物的降解反应速度常数与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就 越快。(每升高10oC，反应速率增加2-4倍)
以lgK对1/T作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度
常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。E越大，直线越陡峭，θ越大。 药物制剂的灭菌、干燥、储存和运输中选择适宜的温度、减少受热时间。
二级反应半衰期和有效期与反应物浓度反成应反。比。
反应速率方程及特征
反应速率的特征
温度对反应速率的影响
阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程
k = Ae-E/RT
θ
式中, K是速度常数；A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数
上式取对数形式为： lgk= - E/2.303RT + lgA
或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/T1-1/T2)
§ 2. 药物的化学降解途径及影响因素 和稳定性方法
一、药物稳定的化学动力学基础
研究药物降解的速率，首要的问题是浓度对反应速率的影 响。
Arrhenius、Higuchi等用化学动力学的原理来评价药 物的稳定性。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。
(多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。)
（三）当n＝2时为二级反应
1
C
dc kC2 dt
积 分
1 kt 1
C
C0
t
半衰期
有效期
反正应比K速的的率反单与应位两。种反应物浓度的乘积成
t1
2
1 C0k
t0.9
1 9C0k
若其中一种反应物的浓度大大超过另
一浓种反度应-1物*时，间或保-1 持其中一种反应物
浓度恒定不变的情况下，则此反应表 现出一级反应的特征，故称为伪一级
以此类推。
（一）当n＝0时为零级反应
C
dc dt
k
积 分
C= - kt+C0
t
半衰期
t1
2
C0 2k
有效期
t0.9
0.1C0 k
KC与的t单呈线位性关系，直线的斜率
为-k，截距为C0。
浓零度级*反时应间速-度1 与反应物浓度无关
而受其它因素如反应物的溶解
度，或某些光化反应中光的照度
零级反应半衰期和有效期与反应物浓度成正等比影。响。
药剂学 （Pharmaceutics）
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物分解变质
药效降低 产生毒副反应
造成经济损失
保证产品质量，新药申请必须提供有关稳定 性资料
合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证 药品疗效与安全，提高经济效益
药物制剂稳定性五个方面
化学稳定性：水解、氧化等化学反应 物理稳定性：结块、沉淀等物理性能改变 微生物稳定性：受微生物的污染
➢ 特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰 基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰 -氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。
➢ 酯类水解往往是pH下降，提示可能发生水解。
1.酯类药物的水解
盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯 辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、 华法林钠
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl +H2O
H 2 N
C O O H + H O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 + H C l
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
（二）当n＝1时为一级反应
lgC
dc dt
kC
积 分
lgC= - kt/2.303+lgC0
t
半衰期
0.693
t1
2
k
有效期 一级K反的应单速位率与反应物浓度成正比。
t0.9
0.1054以ln时C与间t作-1图呈直线，直线的斜率
k
为-k/2.303，截距为lgC0。
一级反应半衰期和有效期与反应物浓度无关。
pH=6， 最稳定；
pH<2 or pH>8，水解加速。
脱氯的水解作用
(2)青霉素和头孢菌素类药物
➢ 青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的-内 酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。 ➢ 药物最稳定pH为5.8，水溶液贮藏7天，效价失去80%， 只能制成无菌粉针。
wk.baidu.com
青霉素
头孢菌素
氨苄西林
(3)巴比妥类
碱性
二酰亚胺基
酸性
苯巴比妥-酮式体
苯巴比妥-烯醇式体
pH 分解率%
H5C2
COONa
H2O
CH
H5C6
CONHCONH2
pH较高加速水解
6
7
8
9
2
6
17
41
氧化
氧化也是药物变质主要途径之一。药物氧化分解常 是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧 化过程。
药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇 类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药 物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉 淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或 产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废 品。
治疗学稳定性：疗效 毒理学稳定性：毒性(致畸、致癌、致突变)
二、研究药物制剂稳定性的任务
探讨影响药物制剂稳定性因素 提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法 制订药物产品有效期
➢ 保证药物产品的 质量，为新产品提
供稳定性依据。 ➢ 筛选出最佳处方， 为临床提供安全、 稳定、有效的药物
制剂。
二、药物的化学降解途径
药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样。
降解反应
水解 氧化 光降解
主要途径
异构化 聚合
其他反应 脱 羧
脱水
与其他药物或辅料的作用
水解
O CO
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有 酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。
1. 酯类药物的水解
➢ 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水 解反应加速。
通常将反应物降解一半所需的时间为半衰期,记作t1/2。 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰
期，记作t0.9，称为有效期。
降解速度与浓度的关系：
dC k Cn dt
dC/dt为降解速度； k—反应速度常数； C—反应物的浓度；
n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，
（1）氯霉素 （2）青霉素和头孢菌素类 （3）巴比妥类
（1）氯霉素
氯霉素固体比较稳定，保质20年，水溶液在pH=7以下， 主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2
O2N
C C CH2OH
O2N
OHH
pH的影响：
H NH2 C C CH2OH + CHCl2COOH OHH
pH=2～7， pH对水解速度影响不大；
以lgK对1/T作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度
常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。E越大，直线越陡峭，θ越大。 药物制剂的灭菌、干燥、储存和运输中选择适宜的温度、减少受热时间。
二级反应半衰期和有效期与反应物浓度反成应反。比。
反应速率方程及特征
反应速率的特征
温度对反应速率的影响
阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程
k = Ae-E/RT
θ
式中, K是速度常数；A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数
上式取对数形式为： lgk= - E/2.303RT + lgA
或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/T1-1/T2)
§ 2. 药物的化学降解途径及影响因素 和稳定性方法
一、药物稳定的化学动力学基础
研究药物降解的速率，首要的问题是浓度对反应速率的影 响。
Arrhenius、Higuchi等用化学动力学的原理来评价药 物的稳定性。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。
(多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。)
（三）当n＝2时为二级反应
1
C
dc kC2 dt
积 分
1 kt 1
C
C0
t
半衰期
有效期
反正应比K速的的率反单与应位两。种反应物浓度的乘积成
t1
2
1 C0k
t0.9
1 9C0k
若其中一种反应物的浓度大大超过另
一浓种反度应-1物*时，间或保-1 持其中一种反应物
浓度恒定不变的情况下，则此反应表 现出一级反应的特征，故称为伪一级
以此类推。
（一）当n＝0时为零级反应
C
dc dt
k
积 分
C= - kt+C0
t
半衰期
t1
2
C0 2k
有效期
t0.9
0.1C0 k
KC与的t单呈线位性关系，直线的斜率
为-k，截距为C0。
浓零度级*反时应间速-度1 与反应物浓度无关
而受其它因素如反应物的溶解
度，或某些光化反应中光的照度
零级反应半衰期和有效期与反应物浓度成正等比影。响。
药剂学 （Pharmaceutics）
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物分解变质
药效降低 产生毒副反应
造成经济损失
保证产品质量，新药申请必须提供有关稳定 性资料
合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证 药品疗效与安全，提高经济效益
药物制剂稳定性五个方面
化学稳定性：水解、氧化等化学反应 物理稳定性：结块、沉淀等物理性能改变 微生物稳定性：受微生物的污染
➢ 特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰 基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰 -氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。
➢ 酯类水解往往是pH下降，提示可能发生水解。
1.酯类药物的水解
盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯 辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、 华法林钠
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl +H2O
H 2 N
C O O H + H O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 + H C l
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
（二）当n＝1时为一级反应
lgC
dc dt
kC
积 分
lgC= - kt/2.303+lgC0
t
半衰期
0.693
t1
2
k
有效期 一级K反的应单速位率与反应物浓度成正比。
t0.9
0.1054以ln时C与间t作-1图呈直线，直线的斜率
k
为-k/2.303，截距为lgC0。
一级反应半衰期和有效期与反应物浓度无关。
pH=6， 最稳定；
pH<2 or pH>8，水解加速。
脱氯的水解作用
(2)青霉素和头孢菌素类药物
➢ 青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的-内 酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。 ➢ 药物最稳定pH为5.8，水溶液贮藏7天，效价失去80%， 只能制成无菌粉针。
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青霉素
头孢菌素
氨苄西林
(3)巴比妥类
碱性
二酰亚胺基
酸性
苯巴比妥-酮式体
苯巴比妥-烯醇式体
pH 分解率%
H5C2
COONa
H2O
CH
H5C6
CONHCONH2
pH较高加速水解
6
7
8
9
2
6
17
41
氧化
氧化也是药物变质主要途径之一。药物氧化分解常 是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧 化过程。
药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇 类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药 物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉 淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或 产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废 品。
治疗学稳定性：疗效 毒理学稳定性：毒性(致畸、致癌、致突变)
二、研究药物制剂稳定性的任务
探讨影响药物制剂稳定性因素 提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法 制订药物产品有效期
➢ 保证药物产品的 质量，为新产品提
供稳定性依据。 ➢ 筛选出最佳处方， 为临床提供安全、 稳定、有效的药物
制剂。
二、药物的化学降解途径
药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样。
降解反应
水解 氧化 光降解
主要途径
异构化 聚合
其他反应 脱 羧
脱水
与其他药物或辅料的作用
水解
O CO
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有 酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。
1. 酯类药物的水解
➢ 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水 解反应加速。
通常将反应物降解一半所需的时间为半衰期,记作t1/2。 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰
期，记作t0.9，称为有效期。
降解速度与浓度的关系：
dC k Cn dt
dC/dt为降解速度； k—反应速度常数； C—反应物的浓度；
n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，
（1）氯霉素 （2）青霉素和头孢菌素类 （3）巴比妥类
（1）氯霉素
氯霉素固体比较稳定，保质20年，水溶液在pH=7以下， 主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2
O2N
C C CH2OH
O2N
OHH
pH的影响：
H NH2 C C CH2OH + CHCl2COOH OHH
pH=2～7， pH对水解速度影响不大；