水飞蓟素(利加隆)介绍
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尽管实验每组动物数量不太多，但是水飞蓟素的治疗作用达到了 显著的统计学意义. 并且确切的生化指标改变与相应的形态学改 变相对应。
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素减少脂质过氧化反应
( 狒狒, 酒精饮食, 试验组加水飞蓟素: 100 mg/kg b.wt. 2 年)
(Boigk et al. 1997)
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素: 对继发胆汁型纤维化大鼠的抗纤维化作用
胆管阻塞（BDO）后口服水飞蓟素 50 mg/kg/d 治疗 3 或 6 周
3,0 80
纤维化 (组织学)
2,5
腹水 **
70 60
***
2,0
% 动物数
德国高品质水飞蓟素
大鼠枯否氏细胞体外实验
100
LTB4
* *
PGE2
100
LTB4 合成 (%)
PGE2 合成 (%)
80
80
60
*
60
40
*
40 20
IC50 = 15 mM
20
由钙离子载体 (A 23187)活化
*
IC50 = 170 mM
由佛波醇-12-豆蔻酸酯-13 醋酸酯活化
0 0 5 10 15 20 25 0 50 100 150 200
蛋白质生物合成 (%)
140 120 100 80 60 40 20 0
健康 水飞蓟宾 对照组
半乳糖胺 水飞蓟宾 水飞蓟宾 预防组 治疗组
(Sonnenbichler & Zetl in: Plant flavonoids in biology and medicine, Alan R. Liss, Inc, 319-331, 1986) Nature&Science 德国马博士大药厂
* 两组之间相比 p < 0.05
(Jia et al., J. Hepatol. 35, 392-398, 2001)
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素下调金属蛋白酶组织抑制因子-1mRNA
大鼠胆管阻塞(BDO) , 水飞蓟素 50 mg/kg/day 口服 6 周
Nature&Science 德国马博士大药厂
"To develop pharmaceutical products based on traditional natural science
德国高品质水飞蓟素
with modern methods of research"
1919-1965
This was the vision of three MADAUS brothers, Hans, Gerhard and Friedemund over 85 years ago
15
20
mmol / l 血清
* **
15
mg / 肝脏
10 10 5
*** ***
5
0
假手术 对照组 BDO 对照组 4-6周 1-6 周 水飞蓟素组 假手术 对照组 BDO 对照组 4-6周 1-6 周 水飞蓟素组
0
* p < 0.05 ** p <
0.01
*** p <
0.001 与BDO对照组相比
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素延缓酒精诱导的狒狒肝纤维化进程 (2)
实验结果在2002年5月在美国旧金山的“消化疾病会议”上公开 发表。 已经观察确认所有的促进纤维增生过程的典型病理参数都对利加 隆治疗有确切的反应。
结论为 “水飞蓟素延缓酒精诱导的狒狒肝纤维化的进程”。
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德国高品质水飞蓟素
大鼠枯否氏细胞体外实验
100
光泽精化学荧光 (%)
超氧阴离子 (O2-)
* *
一氧化氮(NO)
* * * * *
100
NO2- 合成 (%)
80
80
60
60
40
* * *
**
* *
40
20
IC50 = 70 mM
由佛波醇-12-豆蔻酸酯-13 醋酸酯活化
1.0
TIMP-1 mRNA (规定单位)
0.8
0.6
0.4
*
0.2
*
0.0
假手术+水飞蓟素
BDO
BDO+水飞蓟素
* 两组之间相比p < 0.05
(Jia et al., J. Hepatol. 35, 392-398, 2001)
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素延缓酒精诱导的狒狒肝纤维化进程 (1)
水飞蓟宾 细胞质
rRNA
DNA
RNA聚合酶B
mRNA
遗传信息
核糖体
蛋白质
改善功能
细胞核
tRNA
促进再生过程
细胞代谢
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆：促进蛋白质的生物合成
(14C-亮氨酸注入大鼠肝脏, 3 h 后解剖; 水飞蓟宾 10 mg/kg)
200 180 160
Charles S. Lieber教授(纽约) 进行了一项针对狒狒的为期 三年的肝纤维化研究. 实验设计: 12 只狒狒持续进行每日酒精饮食; 6 只狒狒附加利加隆LEGALON® - 水飞蓟素治疗. 初始研究变量 (每6个月观察一次): 组织学改变, I 型胶原蛋白mRNA，前胶原蛋白, 脂质 次级研究变量 (每3个月观察一次): 转氨酶, 谷氨酸脱氢酶, 胆红素, 4-hydroxynoneal, F2-前列烷酸, 还原型谷胱甘肽
（四）利加隆:
刺激肝细胞内蛋白质生物合成，促进肝细胞复原
刺激 rRNA 聚合酶
( RNA-聚合酶 A) 促进蛋白质的生物合成 (功能性蛋白 (酶类) 和结构性蛋白) 刺激肝细胞再生 ( 只作用于受损伤的肝组织)
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德国高品质水飞蓟素
利加隆：促进蛋白质的生物合成
德国原产高品质水飞蓟素
利加隆 ® Legalon
Headquarter Madaus AG
德国高品质水飞蓟素
with most of the R&D laboratories, production facilities and international Sales & Marketing departments
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素: 下调 I 型胶原蛋白mRNA
(大鼠胆管阻塞(BDO) , 水飞蓟素 50 mg/kg/day 口服 6 周)
3.0
I 型胶原蛋白mRNA (规定单位)
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5
*
*
0.0
假手术+水飞蓟素
BDO
BDO+水飞蓟素
德国高品质水飞蓟素
利加隆——高体外溶出度
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆——高生物利用度
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆——提取溶剂残留量低
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆——高品质水飞蓟素
从果实中提取成为 高浓度提取物时
水飞蓟素成为难溶性 结晶物 (由于聚集、粘附)
经过马博士大药厂 特殊的提取工艺
由于特殊提取工艺MZ 80 水飞蓟素达到最佳溶解性 (回归自然)
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆——高含量及纯度
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆: 抗纤维化作用 (动物实验)
间接抗纤维化作用
——通过清除自由基和阻止炎症反应:
实验模型:
四氯化碳 (CCl4)- 诱导的大鼠肝纤维化
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素降低慢性四氯化碳中毒后 的大鼠肝脏胶原蛋白含量
40
*** p < 0.001 与 CCL4对照组相比
30
mg/mg 胶原蛋白
***
20
***
10
***
0
0 50 without CCL4
0
50 mg/kg silymarin p.o.
with CCL4
(Mourelle et al. 1989)
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆: 抗纤维化作用 (动物实验)
直接抗纤维化作用
0
水飞蓟宾 (mM)
水飞蓟宾 (mM)
(Dehmlow et al. 1996)
* p < 0.05 与对照组相比
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
（三）利加隆:
清除氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应
抑制脂质过氧化反应和其他细胞损害
维持生理性抗氧化物质的活性 (谷胱甘肽，超氧化物歧化酶)
评分 (0-4)
50 40 30
1,5 1,0 0,5 0,0
假手术 对照组 BDO 对照组 0.01 4-6周 1-6 周 水飞蓟素组 假手术 对照组 BDO 对照组 4-6周 1-6 周 水飞蓟素组 (Boigk et al. 1997)
**
20
**
10 0
** p <
*** p <
0.001 与 BDO对照组相比
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德国高品质水飞蓟素
（一）利加隆: 稳定肝细胞膜，保护肝脏
水飞蓟宾整合于肝细胞膜中 起到稳定细胞膜的作用
竞争性抑制肝细胞膜中的受体
阻断对肝毒性物质的摄取 (a-鹅膏碱, 鬼笔环肽)
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
Nature&Science 德国马博士大药厂
Objectives: a high quality of drug
德国高品质水飞蓟素
and a high scientific standard
1953-
The second generation were three cousins, John Werner, Rolf and Udo Madaus
3'
OH OCH3
HO
O
O OH
OH
O
水飞蓟汀
OH O HO O CH2OH OH OH O OCH3 OH
水飞蓟泞
OCH3 H H O OH O
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆 —— 原创特殊提取工艺 MZ 80
水飞蓟素 天然存在于果实中 伴随天然混合成分 水飞蓟素为可溶性
——不依赖于炎症改变:
实验模型:
ຫໍສະໝຸດ Baidu
胆管阻塞诱导的大鼠肝纤维化
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素: 对继发胆汁型纤维化大鼠的抗纤维化作用
胆管阻塞（B DO）后口服水飞蓟素 50 mg/kg/d 治疗 3 或 6 周
20 25
羟脯氨酸
** **
III型前胶原蛋白肽
水飞蓟宾: 作用于细胞膜
阻断受体结合
水飞蓟宾整合于肝细胞膜中 (稳定作用)
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
（二）利加隆: 抗炎症作用
抑制由酶介导产生的炎症介质
脂氧合酶 (白细胞三烯 - LTB4) 环氧合酶 (前列腺素E2 - PGE2)
Nature&Science 德国马博士大药厂
• 原产地果实中提取 • 原创的特殊提取技术 • 高含量及纯度 • 高体外溶出度 • 高生物利用度 • 提取溶剂残留量低
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德国高品质水飞蓟素
利加隆多方面作用于肝脏
稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受侵害 抗炎症反应 清除氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应 刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，促进受损肝细胞复原 直接及间接抗纤维化作用，既可防止肝硬化的出现，又可 延缓肝硬化的进程
0 50 100 150 200
IC50 = 82 mM
由脂多糖 (LPS)活化
0 20 40 60 80 100
20
0
0
水飞蓟宾 (mM)
水飞蓟宾 (mM)
(Dehmlow et al. 1996)
* p < 0.05 与对照组相比
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德国高品质水飞蓟素
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
利加隆——原产地果实中提取的水飞蓟素
Nature&Science 德国马博士大药厂
德国高品质水飞蓟素
从水飞蓟种子中提取的一组黄酮类的同质异构体
水飞蓟宾
O
2'
利加隆 —— 高品质水飞蓟素
异构水飞蓟宾
CH2OH OCH3 OH OH O HO O O O OH CH2OH
德国高品质水飞蓟素
（五）利加隆:
双重抗纤维化作用
既可防止肝硬化的出现，又可延缓肝硬化的进程 间接作用:
通过清除自由基阻止肝细胞坏死和炎症反应
直接作用: (不依赖于炎症反应)
- 抑制纤维增生机制 ( I 型胶原蛋白 mRNA) - 促进纤维减退机制 ( 金属蛋白酶组织抑制因子-1
mRNA)
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德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素减少脂质过氧化反应
( 狒狒, 酒精饮食, 试验组加水飞蓟素: 100 mg/kg b.wt. 2 年)
(Boigk et al. 1997)
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德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素: 对继发胆汁型纤维化大鼠的抗纤维化作用
胆管阻塞（BDO）后口服水飞蓟素 50 mg/kg/d 治疗 3 或 6 周
3,0 80
纤维化 (组织学)
2,5
腹水 **
70 60
***
2,0
% 动物数
德国高品质水飞蓟素
大鼠枯否氏细胞体外实验
100
LTB4
* *
PGE2
100
LTB4 合成 (%)
PGE2 合成 (%)
80
80
60
*
60
40
*
40 20
IC50 = 15 mM
20
由钙离子载体 (A 23187)活化
*
IC50 = 170 mM
由佛波醇-12-豆蔻酸酯-13 醋酸酯活化
0 0 5 10 15 20 25 0 50 100 150 200
蛋白质生物合成 (%)
140 120 100 80 60 40 20 0
健康 水飞蓟宾 对照组
半乳糖胺 水飞蓟宾 水飞蓟宾 预防组 治疗组
(Sonnenbichler & Zetl in: Plant flavonoids in biology and medicine, Alan R. Liss, Inc, 319-331, 1986) Nature&Science 德国马博士大药厂
* 两组之间相比 p < 0.05
(Jia et al., J. Hepatol. 35, 392-398, 2001)
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德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素下调金属蛋白酶组织抑制因子-1mRNA
大鼠胆管阻塞(BDO) , 水飞蓟素 50 mg/kg/day 口服 6 周
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"To develop pharmaceutical products based on traditional natural science
德国高品质水飞蓟素
with modern methods of research"
1919-1965
This was the vision of three MADAUS brothers, Hans, Gerhard and Friedemund over 85 years ago
15
20
mmol / l 血清
* **
15
mg / 肝脏
10 10 5
*** ***
5
0
假手术 对照组 BDO 对照组 4-6周 1-6 周 水飞蓟素组 假手术 对照组 BDO 对照组 4-6周 1-6 周 水飞蓟素组
0
* p < 0.05 ** p <
0.01
*** p <
0.001 与BDO对照组相比
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德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素延缓酒精诱导的狒狒肝纤维化进程 (2)
实验结果在2002年5月在美国旧金山的“消化疾病会议”上公开 发表。 已经观察确认所有的促进纤维增生过程的典型病理参数都对利加 隆治疗有确切的反应。
结论为 “水飞蓟素延缓酒精诱导的狒狒肝纤维化的进程”。
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德国高品质水飞蓟素
大鼠枯否氏细胞体外实验
100
光泽精化学荧光 (%)
超氧阴离子 (O2-)
* *
一氧化氮(NO)
* * * * *
100
NO2- 合成 (%)
80
80
60
60
40
* * *
**
* *
40
20
IC50 = 70 mM
由佛波醇-12-豆蔻酸酯-13 醋酸酯活化
1.0
TIMP-1 mRNA (规定单位)
0.8
0.6
0.4
*
0.2
*
0.0
假手术+水飞蓟素
BDO
BDO+水飞蓟素
* 两组之间相比p < 0.05
(Jia et al., J. Hepatol. 35, 392-398, 2001)
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德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素延缓酒精诱导的狒狒肝纤维化进程 (1)
水飞蓟宾 细胞质
rRNA
DNA
RNA聚合酶B
mRNA
遗传信息
核糖体
蛋白质
改善功能
细胞核
tRNA
促进再生过程
细胞代谢
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德国高品质水飞蓟素
利加隆：促进蛋白质的生物合成
(14C-亮氨酸注入大鼠肝脏, 3 h 后解剖; 水飞蓟宾 10 mg/kg)
200 180 160
Charles S. Lieber教授(纽约) 进行了一项针对狒狒的为期 三年的肝纤维化研究. 实验设计: 12 只狒狒持续进行每日酒精饮食; 6 只狒狒附加利加隆LEGALON® - 水飞蓟素治疗. 初始研究变量 (每6个月观察一次): 组织学改变, I 型胶原蛋白mRNA，前胶原蛋白, 脂质 次级研究变量 (每3个月观察一次): 转氨酶, 谷氨酸脱氢酶, 胆红素, 4-hydroxynoneal, F2-前列烷酸, 还原型谷胱甘肽
（四）利加隆:
刺激肝细胞内蛋白质生物合成，促进肝细胞复原
刺激 rRNA 聚合酶
( RNA-聚合酶 A) 促进蛋白质的生物合成 (功能性蛋白 (酶类) 和结构性蛋白) 刺激肝细胞再生 ( 只作用于受损伤的肝组织)
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德国高品质水飞蓟素
利加隆：促进蛋白质的生物合成
德国原产高品质水飞蓟素
利加隆 ® Legalon
Headquarter Madaus AG
德国高品质水飞蓟素
with most of the R&D laboratories, production facilities and international Sales & Marketing departments
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德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素: 下调 I 型胶原蛋白mRNA
(大鼠胆管阻塞(BDO) , 水飞蓟素 50 mg/kg/day 口服 6 周)
3.0
I 型胶原蛋白mRNA (规定单位)
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5
*
*
0.0
假手术+水飞蓟素
BDO
BDO+水飞蓟素
德国高品质水飞蓟素
利加隆——高体外溶出度
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德国高品质水飞蓟素
利加隆——高生物利用度
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德国高品质水飞蓟素
利加隆——提取溶剂残留量低
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德国高品质水飞蓟素
利加隆——高品质水飞蓟素
从果实中提取成为 高浓度提取物时
水飞蓟素成为难溶性 结晶物 (由于聚集、粘附)
经过马博士大药厂 特殊的提取工艺
由于特殊提取工艺MZ 80 水飞蓟素达到最佳溶解性 (回归自然)
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德国高品质水飞蓟素
利加隆——高含量及纯度
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德国高品质水飞蓟素
利加隆: 抗纤维化作用 (动物实验)
间接抗纤维化作用
——通过清除自由基和阻止炎症反应:
实验模型:
四氯化碳 (CCl4)- 诱导的大鼠肝纤维化
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德国高品质水飞蓟素
水飞蓟素降低慢性四氯化碳中毒后 的大鼠肝脏胶原蛋白含量
40
*** p < 0.001 与 CCL4对照组相比
30
mg/mg 胶原蛋白
***
20
***
10
***
0
0 50 without CCL4
0
50 mg/kg silymarin p.o.
with CCL4
(Mourelle et al. 1989)
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德国高品质水飞蓟素
利加隆: 抗纤维化作用 (动物实验)
直接抗纤维化作用
0
水飞蓟宾 (mM)
水飞蓟宾 (mM)
(Dehmlow et al. 1996)
* p < 0.05 与对照组相比
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德国高品质水飞蓟素
（三）利加隆:
清除氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应
抑制脂质过氧化反应和其他细胞损害
维持生理性抗氧化物质的活性 (谷胱甘肽，超氧化物歧化酶)
评分 (0-4)
50 40 30
1,5 1,0 0,5 0,0
假手术 对照组 BDO 对照组 0.01 4-6周 1-6 周 水飞蓟素组 假手术 对照组 BDO 对照组 4-6周 1-6 周 水飞蓟素组 (Boigk et al. 1997)
**
20
**
10 0
** p <
*** p <
0.001 与 BDO对照组相比
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德国高品质水飞蓟素
（一）利加隆: 稳定肝细胞膜，保护肝脏
水飞蓟宾整合于肝细胞膜中 起到稳定细胞膜的作用
竞争性抑制肝细胞膜中的受体
阻断对肝毒性物质的摄取 (a-鹅膏碱, 鬼笔环肽)
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德国高品质水飞蓟素
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Objectives: a high quality of drug
德国高品质水飞蓟素
and a high scientific standard
1953-
The second generation were three cousins, John Werner, Rolf and Udo Madaus
3'
OH OCH3
HO
O
O OH
OH
O
水飞蓟汀
OH O HO O CH2OH OH OH O OCH3 OH
水飞蓟泞
OCH3 H H O OH O
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德国高品质水飞蓟素
利加隆 —— 原创特殊提取工艺 MZ 80
水飞蓟素 天然存在于果实中 伴随天然混合成分 水飞蓟素为可溶性
——不依赖于炎症改变:
实验模型:
ຫໍສະໝຸດ Baidu
胆管阻塞诱导的大鼠肝纤维化
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水飞蓟素: 对继发胆汁型纤维化大鼠的抗纤维化作用
胆管阻塞（B DO）后口服水飞蓟素 50 mg/kg/d 治疗 3 或 6 周
20 25
羟脯氨酸
** **
III型前胶原蛋白肽
水飞蓟宾: 作用于细胞膜
阻断受体结合
水飞蓟宾整合于肝细胞膜中 (稳定作用)
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德国高品质水飞蓟素
（二）利加隆: 抗炎症作用
抑制由酶介导产生的炎症介质
脂氧合酶 (白细胞三烯 - LTB4) 环氧合酶 (前列腺素E2 - PGE2)
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• 原产地果实中提取 • 原创的特殊提取技术 • 高含量及纯度 • 高体外溶出度 • 高生物利用度 • 提取溶剂残留量低
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利加隆多方面作用于肝脏
稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受侵害 抗炎症反应 清除氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应 刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，促进受损肝细胞复原 直接及间接抗纤维化作用，既可防止肝硬化的出现，又可 延缓肝硬化的进程
0 50 100 150 200
IC50 = 82 mM
由脂多糖 (LPS)活化
0 20 40 60 80 100
20
0
0
水飞蓟宾 (mM)
水飞蓟宾 (mM)
(Dehmlow et al. 1996)
* p < 0.05 与对照组相比
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德国高品质水飞蓟素
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德国高品质水飞蓟素
利加隆——原产地果实中提取的水飞蓟素
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德国高品质水飞蓟素
从水飞蓟种子中提取的一组黄酮类的同质异构体
水飞蓟宾
O
2'
利加隆 —— 高品质水飞蓟素
异构水飞蓟宾
CH2OH OCH3 OH OH O HO O O O OH CH2OH
德国高品质水飞蓟素
（五）利加隆:
双重抗纤维化作用
既可防止肝硬化的出现，又可延缓肝硬化的进程 间接作用:
通过清除自由基阻止肝细胞坏死和炎症反应
直接作用: (不依赖于炎症反应)
- 抑制纤维增生机制 ( I 型胶原蛋白 mRNA) - 促进纤维减退机制 ( 金属蛋白酶组织抑制因子-1
mRNA)
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