心外科围手术期抗凝与凝血

换瓣术后抗凝治疗方案：

单一使用华法林，简单易行 肝素与华法林交叉联用 华法林与抗血小板药物联用
美国对 ＭＥＤＬＩＮＥ 中的和手工检索的从 1966年至 2008 年的 相关文献进行了 Ｍｅｔａ 分析， 认为在华法林中加入小剂量的阿 司匹林降低了系统性血栓栓塞的发生率和死亡率， 同时也降低了大 出血率1，也有文献报道华法林加潘生丁 100 ｍｇ／ ｄ 能显著减少 栓塞发生率， 同时不增加出血率。
—具共同病理基础的进展性过程
正常 脂肪条纹
斑块破溃/ 纤维斑块 粥样硬化斑块 裂隙和血栓形成
不稳定性 心绞痛
心肌梗死
临床无症状
年龄增长
冠脉微栓塞
斑块破裂
栓子形成
微血管阻塞
脑血管微栓塞
Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 570–80, and Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.
价格比较昂贵，有其它局限性

欧美国家开始应用便携式凝血监测仪，自我监 测INR 国外大量研究证明便携式凝血监测仪有较高的 准确性、可靠性及安全性,在提高患者监测依从 性的同时可有效降低出血栓塞发生率
由于便携式凝血监测仪及试剂价格较高,目前国 内在临床尚未广泛应用,但随着这一技术的日益 成熟和成本的降低,自我监测有着广阔的应用前 景
Hylek， Go， Chang Y， etal． SingerDE． Effect of the intensity of oral anticogulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation N Eng J Med，2003，349：10-19 徐志云，张宝仁，朱家麟，等．国产侧倾碟瓣二尖瓣替换 １０ 年以上随访．中华胸心血管外科杂志，2005，0３：１３５

用法：阿司匹林：50mg~300mg qd.
双嘧达莫（Dipyridamoll）潘生丁

抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，抑制 血小板聚集 冠脉窃血：潘生丁试验
用法：25—100mg
Tid
噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓)
1.严重的副作用是骨髓抑制，中性粒细胞减少 和血小板减少性紫癜。 2.目前已被氯吡格雷（波立维）取代。
个别患者华法林用药过高，INR仍低于术后的 最低要求，则可以维持华法林加用阿司匹林 或者潘生丁

抗凝过度： INR稍高，可降低1/4片，再复查 INR>4.0,可停用华法林1天,然后减量 INR>5.0可停用华发林2-3天，然后减量 INR>8.0或者有岀血征象者可静脉注射 VK1或者新鲜冰冻血浆输入

对尽管INR达标仍发生体循环栓塞的机械心脏瓣膜患者, 可在华法林的基础上加用阿司匹林(50~100mg/d)和(或) 上调华法林剂量以达到更高的目标INR

与抗凝治疗有关的出血副作用是换瓣术 最常见的危及生命的并发症，出血是 中国人抗凝治疗后最常见、最重要的并发症。

国外报道出血率每年1.0%~5.0%,致命大出血率达 每年0.5%~1.1%,国内达到每年3.7%~10.4% 国内栓塞发生率为0.3%~1.48%患者年,低于 欧美国家文献报道的2.0%~3.8%患者年
动脉粥样硬化血栓病 —世界上首位死亡原因*
动脉硬化血栓病 (血管性疾病)
感染性疾病
肺部疾病 癌症 暴力死亡 爱滋病
0 2 4 6 8 10 12 14 16
死亡数 (x106)
*世界8个发达和发展中地区
Murray et al. Lancet 2007;349:1269-1276.
动脉粥样硬化血栓形成
对血小板功能影响小，不引起血小板数
目减少
不必检测APTT，可门诊使用
维生素K拮抗剂-华法林

华法林属香豆素类口服抗凝血药, 抑制维生素K 在肝脏内合成凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅹ
由于需体内已合成的凝血酶原和凝血因子相对 耗竭后才能发挥抗凝血作用,故起效较慢。 主要用于心脏瓣膜置换术后抗凝治疗。也可用 于心脏瓣膜病尤其是合并有慢性房颤者,预防血 栓形成和栓塞后治疗，血栓性疾病如肺栓塞和 静脉栓塞等抗凝治疗。
抗凝强度监测
１、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维 生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精 确。 ２、INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为
INR=（PT/平均正常PT）ISI
（ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性）
目前欧美一些机构开始使用定量检测方
法：凝血酶原浓度，血浆凝血酶原片段 浓度，华法林血药浓度…
栓栓塞史应延长至6个月 术后如存在房颤，主张终生抗凝，INR控 制在1.5左右 对于老年，有岀血倾向者，可单用阿司 匹林抗凝
国内赵强1等通过对220例生物瓣术后患
者服用华法林和阿司匹林抗凝的疗效进 行比较 ，得出结论：生物瓣置换术后， 不用华法林抗凝治疗，用抗血小板药物 阿司匹林治疗并不增加死亡率和抗凝并 发症发生率。
肝素Heparin
增强抗凝血酶III的作用
不通过胎盘，可用于孕妇

肝素特发性血小板减少症（HIT） 肝素在某些病人可以诱发特发性血小板减少症， 可能是由于产生抗血小板抗体的原因。 由于免疫引起血小板聚集、沉淀、并伴有血栓栓 塞现象，引起血小板数量下降,这些血栓由血小 板和纤维蛋白组成,称为“白血栓（white clots）”。
国产：2.5mg 进口：3mg


瓣膜外科术后抗凝治疗
血液与人造瓣膜 表面材料的接触 凝血反应 人造瓣膜血栓 瓣膜部位非生理 血流动力学
瓣膜功能障碍
血栓脱落形成血栓
应用圣犹达药物性双叶瓣的患者如果不进
行预防性抗凝治疗,主动脉瓣置换者栓塞或 血栓形成的发生率为12%/年,二尖瓣置换者 栓塞或血栓形成的发生率为22%/年
动脉粥样硬化斑块及其表面损伤
血管内膜下基底胶原纤维暴露
血小板黏附、激活、聚集反应
激活凝血系统
血栓形成
日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、
血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用
损伤 血小板黏附
激活
抗凝血酶 （PDE） 磷酸二酯酶
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
花生四烯酸
ATP TXA2 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP GPⅡb/Ⅲa 激活 CAMP 5’AMP
潘生丁 ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得）


血小板纤维蛋白原受体拮抗剂

糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗
抗血小板药物的作用点
损伤 血小板黏附
激活
抗凝血酶 （PDE） 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶
花生四烯酸
噻氯匹啶（3） 氯吡格雷 TXA2 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP GPⅡb/Ⅲa 激活 GPⅡb/Ⅲa 抑制剂（阿昔单抗)（4） 血小板聚集 血栓形成 ATP CAMP
一般在停用肝素后数天恢复,重新给予时可再发生。
肝素反跳（heparin
rebound）
鱼精蛋白的半衰期较肝素短,肝素-鱼精蛋 白复合物可以分离。储留在组织或内皮 细胞中的肝素也可以重新释放入血。导 致血液内重新出现肝素。可使用小剂量 鱼精蛋白拮抗。
低分子肝素（ LMWH)
（Low molecular weight haparins)
1.赵强，徐德民，孙勇新，等．生物瓣替换术后华法林和阿司匹林抗凝的疗效比较.中华胸心血管外科杂志， 2006，04：135-138
抗凝剂量的调整

抗凝不足：如INR低于目标值，可酌情增加1/4 片，如持续发生明显的不足，应考虑患者服用 期间有无呕吐，腹泻以及患者的依从性，考虑 患者饮食以及有无同时服用其他药物，必要时 可换用不同的批号的药
1.Ｄａｖｉｄ Ｍａｓｓｅｌ， ＦＲＣＰＣ， Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｈ．． Ｒｉｓｋｓ ａｎｄ Ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ Ａｄｄｉｎｇ Ａｎｔｉ－ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ Ｗａｒｆａｒｉｎ Ａｍｏｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉ ｃＨｅａｒｔ Ｖａｌｖｅｓ： Ａ Ｍｅｔａ－ Ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏ ｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ， ２００8，３７：５６９
氯吡格雷（Clopidogrel， 波立维）
1.吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影 响 2.具有不可逆的血小板抑制作用。 3.波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明 显的不良药物-药物相互作用; 4.胃肠道反应明显低于阿司匹林
用法: 75 mg qd
血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗药


ACC/AHA最新指南推荐

机械瓣AVR和生物瓣 机械瓣MVR和DVR
INR 2.0-3.0 INR 2.5-3.5
对同时合并有动脉粥样硬化疾病病史的机械心脏瓣膜 的患者,如果没有高危出血因素(如胃肠道出血史或年龄 >80岁等),建议在长期华法林治疗基础上加用低剂量阿 司匹林(50~100mg/d)
1.阻断了血小板聚集的最后通路，抗血小板作用 强，起效快，不良反应少。 2.是目前抗血小板药物研究的新靶点。 3.具有代表性的是阿昔单抗，为静脉制剂，使用 相对不方便，口服药物正在研制中。

冠状动脉搭桥术是治疗缺血性心脏病最为切实可行的 一种治疗方法


隐静脉移植物仍然占所有移植物的 70%以上
高达 15%的静脉移植物在术后一年内发生闭塞。术后 一年到六年的移植物磨损率是每年 1%到 2%，六年到 十年上升到 4%，十年以后堵塞率达到50% 进行性动脉粥样硬化则被认为是CABG 一年后旁路血 管阻塞的主要因素。血小板在这个过程中，起着非常 重要的作用。
凝血示意图
稳定的纤维蛋白
生理性抗凝物质
主要是抗凝血酶Ⅲ
抗凝血酶Ⅲ是肝脏合成的丝氨酸蛋白酶抑 制物。因子 Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa的 活性中心均含有丝氨酸残基。抗凝血酶Ⅲ 分子上的精氨酸残基与这些酶活性中心的 丝氨酸残基结合封闭活性中心使之失活。
常用抗凝血药物
肝素 低分子肝素 华法林
心外科围手术期抗凝与凝血
主要内容
换瓣术后的抗凝 CABG术后的抗凝问题 妊娠期的抗凝治疗 抗凝期间非心脏手术的处理
Bleeding Balance
Thrombosis
Anti-coagulation
Coagulation
凝血因子：血浆和组织中直接参与血凝的物质。
组织因子
血浆凝血活酶成分 血浆凝血活酶前质
稳定因子
接触激活
酶性激活
PK
HK
内 源 性 凝 血 系 统
K
Ⅻ
胶 原
Ⅻa Ⅺ Ⅸ Ⅺa
Ca2+ Ⅸa Ⅷa PL+Ca2+
TF Ⅶa Ca2+ 选择通路
Ⅻa Ⅹa
Ⅶ
Ⅸ
传统通路
外 源 性 凝 血 系 统
Ⅹ 凝血酶原 激活物
Ⅹa Ⅴa PL+Ca2+
Ⅹ
纤维蛋白原
凝血酶 纤维蛋白单体
ⅩⅢ Ca2+
凝血酶原
血小板聚集
血栓形成
血小板激活通道
凝血酶
血小板
纤维蛋白结合位点
纤维蛋白原
血小板GPⅡb/Ⅲa 激活
抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短
了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的 抗栓疗法中居重要地位，其疗效已得到 国际各中心大量临床肯定。
抗血小板药物


血栓素 A2 抑制剂

阿司匹林
磷酸二酯酶抑制剂
双嘧达莫（2）
5’AMP
阿司匹林 (Aspirin)
1.阿司匹林是最常用的抗血小板药物。 2.口服后吸收迅速，大部分在小肠，小部分在胃 吸收。 3.主要不良反应是对胃粘膜有刺激作用，有消化 道溃疡者禁用。肠溶型已普及。 4.阿司匹林抵抗：5%-10%的患者服用常规剂量的 阿司匹林，不能起到完全的抗血小板作用， 患者仍然发生血栓栓塞事件或不能产生预期 抑制血小板聚集的作用。
SteinPD,AlpertJS,BusseyHI,etal.Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves [J].Chest,2001,119(1Suppl):220s-227s.
根据东方人特点，国内多数报道指出，
机械瓣术后抗凝引起的岀血发生率明显 高于血栓栓塞的发生率，因而提出了更 低强度的抗凝标准
北京阜外医院
推荐我国机械瓣术后的抗凝强度 AVR INR 1.8-2.3
MVR 、DVR
2.0-2.5
生物瓣置换术后的抗凝
通常华法林术后3个月，INR2.0左右 但左房扩大明显，左房血栓，既往有血