先导物的发现

OH
含有6-8-6-4环系，其中含氧四元环为必需药效团
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2019/12/3
Lovastatin
• Lovastatin是自霉菌中分离出来的强效HMG-CoA还原酶 抑制剂，临床应用的降胆固醇药物
HO
O
O O
H
H3C R2
O
CH3 2
1
H
8
H 7
CH3
R1 3 4
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2019/12/3
2、筛选-寻找先导化合物的关键
• 要发现先导化合物必须通过药理模型筛选 • 评价化合物的生物活性的实验模型称为筛
选模型 • 在众多的化合物中挑选出具有生物活性先
导物的过程称为筛选。 • 筛选包括随机筛选和定向筛选两种
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56
R1 R2 药 物 H H Mevastatin H CH3 Lovastatin CH3 CH3 Simvastatin
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2019/12/3
3-1 -1天然生物活性物质
• 长春花生物碱 长春花中含有60多种生物碱，其 中长春碱，长春新碱以及半合成的长春瑞滨等， 主要作用于细胞增殖期的有丝分裂期，破坏纺 锤体，使有丝分裂停止。
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2019/12/3
• 建立筛选模型非常重要，筛选模型包括体 外（in vitro）和体内（in vivo）两种
• 体外包括分子、亚细胞、细胞、立体器官等多 层次，常见的包括酶、受体、和DNA等，争相 高敏化和专一性发展
• 体内采用不同的动物进行实验
• 一种模型应用于筛选多种化合物，一种化合物 要进行多种模型筛选
Flora、Animals、Microorganisms、Marine Chemistry、
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2019/12/3
Natural sources of Lead Compounds
• Flora（植物群）：traditional sources such as Plants、trees and bushes
New Drug Design —第三章
先导物的发掘
先导物的优化
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2019/12/3
3-1 先导化合物发现与定向发掘
一、 前言 先导化合物 • 发现先导化合物是药物研究最重要的一步,一旦
发现新化学实体(NCE)有一定活性有进一步的研 究价值,则通过程序研究,可创制新型结构和特殊 药理作用的新药,因此如何发现先导物是寻找新 药的主要途径,也是R&D的关键.
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2019/12/3
• 随机筛选是从完全未知的化合物群中寻找 某一生物活性化合物的方法，又叫普筛
• 定向筛选 是以特异性的生物活性为指标、 针对先导化合物优化研究的衍生物，以期 找到生物活性更优的先导物
• 随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物 的发现定向筛选就没有根据
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2019/12/3
天然生物活性物质
紫杉醇（paclitaxel)
促进微管蛋白聚合，稳定微管蛋白，阻止其作用的抗肿瘤药物
O R1
R2O
Hale Waihona Puke Baidu
O HO
C6H5 O
H3C
18
12
10 9 H31C9
7
11
8
6
16 15 CH317 3 OAc5
N 3` 2` 1` O 13 H3C14
12
4
H
O
H
OH
OCOC6H5 12
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2019/12/3
二、先导化合物的发现
1．天然产物中活性成分的分离 2．现有药物总结性研究中发现 3. 基于生物转化发现先导化合物 4．广泛筛选 5．研究生理机制，从生命基础过程研究
中发掘模型先导化合物 6 药物合成中间体作为先导化合物
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2019/12/3
二、先导化合物发现
1．天然产物中活性成分(natural sources of Lead compounds）
自然界的演化竞争过程中，自然优化选择而
产生了生物活性强的天然产物，它们作为先 导化合物，通过药物化学家的提炼和修饰而 成为特异性更强的治疗药物。如青霉素、新 胆囊收缩素拮抗剂Asperlicin的发现，有时作 为动物自我保护的毒液或毒素，也有可能被 作为先导物，
• The level of biological activity may not be particularly high and not intended to be used as a clinical agent，the toxic and side effect have exacted. but it no matter, drug design aims to improve the desirable effects of the lead compound and to remove the undesirable effect.
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2019/12/3
1、What means Lead compound
• A lead compound is the starting point when designing a new drug.
• The compound should have some desirable property that is likely to be therapeutically useful。
• Animals：
• Microorganisms：
• Marine Chemistry：fish、Coral、sponges and so on
• Human biochemistry：Neurotransmitters、 hormones、enzymes
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• 该类药物在微管蛋白上有两个结合位点。一个 是未受损的微管蛋白的生长末端有较高的亲和 力，阻止微管蛋白双聚体聚合为微管。另一结 合点是在微管壁上，此结合点亲和力较低诱使 微管在细胞内聚集形成聚集体。
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2019/12/3
3、化合物库的建立
• 人工合成和天然产物提取分离可获 得新的化学实体，形成新的大容量 的化合物库是筛选研究的基础。
• 以生命学科为基础，根据机体内部 生命活性物质以及与疾病相关的药 物作用靶点设计先导化合物则是另 一条更富有的挑战性的捷径。