原料药杂质管理规程精讲

1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。

2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。

3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。

4. 内容：

4.1杂质的定义及分类

4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。

4.1.2分类：

●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。

（1）有机物质

①有关物质

－起始原料

－中间体、副产物

－降解产物

－聚合物

－异构体

②多晶型杂质

（2）无机杂质

－无机盐

阴离子

阳离子

－重金属催化剂

－过滤介质、活性炭

（3）有机挥发性物质

残留溶剂

●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。

●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。

4.2杂质的检测方法

●原子吸收分光光度法：检查金属杂质

●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两

个特定杂质

●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法

薄层色谱法，作为液相色谱法的补充

气相色谱法：检查挥发性杂质

●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）

●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射

●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）

4.3杂质的控制

4.3.1残留溶剂控制

●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查；

●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法；

●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解；

●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰；

●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。

4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题

①共出峰干扰

②热降解干扰

③基质效应的影响

④药品溶解性的影响

⑤溶剂介质的影响

4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题：

①表述不全面或不准确

②对色谱图中出现的未知峰未进行研究

③试验条件未进行考察

④方法学验证不全面

4.3.2无机杂质的控制

4.3.2.1无机杂质来源：来自工艺、原料或降解产物

4.3.2.2主要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物、重金属等。

4.3.3有关物质控制

4.3.3.1有关物质的来源

－起始原料

－中间体、副产物

－降解产物

－聚合物

－异构体

多晶型杂质

4.3.3.2分离及检测方法

4.3.3.2.1高效液相色谱法

●关于系统适用性试验要求：色谱柱

①大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最常用；

②目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察；

③还有的采用离子色谱法，采用离子色谱填料。

④也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶；

●关于系统适用性试验要求：流动相

①在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可采用梯度洗脱方式（如：多杂质组分的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质性质相差较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度）

②流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。

●关于系统适用性试验要求：检测器

①一般采用紫外检测器：波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度；

②难以兼顾各杂质可选择多波长检测；

③部分品种采用蒸发光检测器：谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数进行描述。

●关于系统适用性试验要求：分离度

2010年版加强了对分离度的要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。要求杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。

●关于系统适用性试验要求：拖尾因子

对于在色谱系统中峰形非对称的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。

●关于系统适用性试验要求：灵敏度试验

通过配制灵敏度试验溶液（主成分浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验溶液中主成分的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。

●关于系统适用性试验要求：报告限

通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，可保证积分参数设置的合理性和一致性。

●关于定量方法

（1）杂质对照品外标法：采用杂质对照品，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。（注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量要求。）

（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分的校正因子。（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化），采用加校正因子（超出0.9～1.1）的主成分自身对照法进行检查。

（3）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。

（4）峰面积归一化法：2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。

4.3.3.2.2气相色谱法

●系统适用性要求

例1：壬苯醇醚（游离环氧乙烷）—分离度

例2：甘油（二甘醇、乙二醇与其他杂质）—分离度、重复进样精密度

4.3.3.2.3薄层色谱法

●优化方法，分离度试验和灵敏度试验