利拉鲁肽与传统药区别
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1. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. 2. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90. 3. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.
EVIDENCE研究 病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优
利拉鲁肽 1.8 mg OD
艾塞那肽 10 μg BID
深色条图 = 基线值; 浅色条图 = 52周与基线相比的变化 治疗差异的变化: *p<0.01, **p<0.001, ***p<0.0001 vs. 西格列汀
Pratley et al. Int J Clin Pract.2011:65;397–407. (Lira vs. DPP-4i ext.) Buse Jb,et al. Lancet. 2009 ;374(9683):39-47. （LEAD6）
格列苯脲 (n=277)
二甲双胍 (n=342)
6 9
12
随机后年数 常规治疗组 (n=411);最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加 用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
传统降糖药物不能长期有效控制2型糖尿病患者血糖
UKPDS
传统治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素
ADOPT
罗格列酮 二甲双胍 格列苯脲
HbA1c 中位数(%)
推荐治疗达标目标 <7.0%†
6.2%-正常值上限
随机化后时间（年）
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 †美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704
利拉鲁肽 1.2mg
安慰剂
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
格列美脲 4mg
利拉鲁肽 1.8mg
利拉鲁肽 1.2mg
安慰剂
罗格列酮 4mg
深色＝基线值(%)； 渐变色＝变化值 (%)
1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 ;32(1):84-90.(LEAD-2) 2. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. (LEAD-1)
体胖者(n=31)
成人非糖尿病个体，年龄43~94岁；体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m2
Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P
T2DM患者的胰岛素分泌受损
血糖mmol/L 口服 葡萄糖
对照组
血浆胰岛素pmol/L
OGTT:oral glucose tolerance test Mitrakou et al.Diabetes 1990;39:1381-90
头对头研究显示，利拉鲁肽改善β 细胞功能的作用显著 高于西格列汀和艾塞那肽
100
HOMA- β
*** +23% *** +26%
+4%
100 80 HOMA- β (%) 60 40 20 0
治疗变化 p<0.0001
HOMA-β(100%)
80
32
3
60
40
57
63
20
0 Liraglutide 利拉鲁肽 1.2 mg 1.2 mg Liraglutide 利拉鲁肽 1.8 mg 1.8 mg Sitagliptin 西格列汀 100 mg 100 mg
0.4
0.8 1.1 1.4 *** 1.3 *** 1.5 ***
0.9 1.3 1.3
1.5 ***
利拉鲁肽 1.2 mg 罗格列酮
利拉鲁肽 1.8 mg 安慰剂
格列美脲 西格列汀
全人群HbA1c 变化 (利拉鲁肽 vs. DPP-4i); 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 (LEAD-2, -1研究) ***p<0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.
92 90 88 86 84 基线
体重 (kg)
-4.9kg
P<0.01
85.4kg
26
52
78
104
传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题: β细胞功能减退
肝脏 脂肪组织 肌肉
双胍类
双胍类
游离脂肪酸释放
葡糖糖
双胍类 噻唑烷二酮
游离脂肪酸释放
游离脂肪酸
胰腺
胰岛素促泌剂 抑制
肠脂酶抑制剂
脂肪
α-葡萄糖苷酶抑制剂
碳水化合物 肠道
促进
Alice Y.Y.Cheng, et al.CMAJ.2005;172(2):213-26.
1 2 3
• 人GLP-1类似物利拉鲁肽——早期应用，有效保护β细胞 • 人GLP-1类似物利拉鲁肽——长期治疗，全面获益
人GLP-1类似物利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用
2型糖尿病患者 β细胞功能 (HOMA-B) β细胞的葡萄糖敏感性 (胰岛素分泌率) 体外研究 β细胞凋亡
Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%
基线 HbA1c (%) LEAD-1 联合SU 8.5 8.5 8.4 8.4 8.3 LEAD-2 联合二甲双胍 8.4 8.4 8.4 Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍 8.4 8.4 8.5
HbA1c下降幅度（％）
0.0
0.4
-0.4 -0.8 -1.2 -1.6
100
80
诊断时患者已经丧失 50%的β细胞功能
60
40 20 诊断前β细胞功能推算 –4 –2 0 2 诊断后时间 （年） 4 6 8
0 –12 –10 –8 –6
Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249 –58); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008
7.2 %
0
26
52
78 周
4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月
Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 204–12. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93. Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.
1 2 3
• 人GLP-1类似物利拉鲁肽——早期应用，有效保护β细胞 • 人GLP-1类似物利拉鲁肽——长期治疗，多重获益
利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低
HbA1c（%）
9.5 9.0 8.5
LEAD-2研究: 2年期研究
1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍 1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍 格列美脲+二甲双胍 安慰剂+二甲双胍
分泌能力
胰岛素原/胰岛素 第一时相胰岛素分泌
β细胞
动物实验 β细胞量
早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能
LEAD 2（联合MET ）
p=0.026 P=0.003 71% 91% 68% 52% 43%
LEAD 1（联合SU）
p<0.05 99% p<0.05
70%
59%
利拉鲁肽 1.8mg
104 周
HbA1c（%）
9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 0.0
Lira-DPP4i研究: 持续观察1.5年
利拉鲁肽1.2 mg 利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀→ 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀→ 利拉鲁肽1.8 mg
52周时改为 利拉鲁肽
8.4 8 7.6 7.2 6.8 6.4 基线
基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值 分层依据：背景降糖治疗*数量
2 8.55 ≥ 3 8.60 胰岛素±口服药物 8.62
基线 A1c (%)
HbA1c变化 (%)
0
-0.74 -0.73
-0.5 -1 -1.5
-1.4 -1.14
ETD;-0.40%, p<0.001 ETD#;-0.66%,p<0.001
8.0
7.5 7.0 6.5 0.0
LEAD-2 、 Lira-DPP4i 和 意 大 利 la Colletta 医院研究均表明，利拉鲁 肽长期治疗，HbA1c持续显著降低 意大利la Colletta医院研究： 2年期随访研究
HbA1c(%) HbA1c (%)
-1.0%
P<0.01
0
26
52
78
随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战
疾病的进展
β细胞功能 逐渐减退
血糖的控制 逐渐恶化
患者体重增加
心血管风险
T2DM应重点关注β细胞功能的保护
同时需要多因素综合管理
Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102–4
主要内容
• 2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞
数据为平均值±标准误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。 *p<0.0001 vs.基线。ETD，估计的治疗差异。
Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894)
EVIDENCE研究 背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优
1 8.50
追根溯源，多重获益 ——利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值
主要内容
1
2 3 • 2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞 • 人GLP-1类似物利拉鲁肽，早期应用，有效保护β细胞 • 人GLP-1类似物利拉鲁肽，长期治疗，多重获益
β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因
β细胞功能 (%, HOMA-B)
2型糖尿病患者的β细胞数量减少
Butler et al. Diabetes 2003;52:102–10; Meier. Diabetologia 2008;51:703-13
成人胰岛更新是一个长期的过程，需要长期保护
6 5 4 3 2 1 0
胰岛的存活时间 (年)
5年
2.5 年
体瘦者(n=17)
ETD;-0.41%, p<0.001 ETD;-0.67%, p<0.001
#ETD，估计的治疗差异。
*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素±OAD
Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894)
主要内容
• 2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞
*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半
利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低
94 92 90 88 86 84 82 0
0
LEAD-2研究: 2年期研究
体重（kg）
1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍 1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍 格列美脲+二甲双胍 安慰剂+二甲双胍
意大利la Colletta医院研究： 2年期随访研究
基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值 （分层依据：糖尿病病程）
病程分层（年） 基线HbA1c 0 0-5 8.53 6-10 8.58 ≥10 8.53
HbA1c变化 (%)
-0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4 -1.22 -1.01
-0.76
*
*
* ETD：-0.25%,P=0.002 ETD：-0.46%,P<0.001
时间（年）
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43
此外，传统降糖药物还会导致患者体重增加
8
7 6
UKPDS: 12年增加8kg
胰岛素 (n=409)
体重变化 (kg)
5 4 3 2 1 0 0 3
EVIDENCE研究 病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优
利拉鲁肽 1.8 mg OD
艾塞那肽 10 μg BID
深色条图 = 基线值; 浅色条图 = 52周与基线相比的变化 治疗差异的变化: *p<0.01, **p<0.001, ***p<0.0001 vs. 西格列汀
Pratley et al. Int J Clin Pract.2011:65;397–407. (Lira vs. DPP-4i ext.) Buse Jb,et al. Lancet. 2009 ;374(9683):39-47. （LEAD6）
格列苯脲 (n=277)
二甲双胍 (n=342)
6 9
12
随机后年数 常规治疗组 (n=411);最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加 用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
传统降糖药物不能长期有效控制2型糖尿病患者血糖
UKPDS
传统治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素
ADOPT
罗格列酮 二甲双胍 格列苯脲
HbA1c 中位数(%)
推荐治疗达标目标 <7.0%†
6.2%-正常值上限
随机化后时间（年）
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 †美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704
利拉鲁肽 1.2mg
安慰剂
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
格列美脲 4mg
利拉鲁肽 1.8mg
利拉鲁肽 1.2mg
安慰剂
罗格列酮 4mg
深色＝基线值(%)； 渐变色＝变化值 (%)
1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 ;32(1):84-90.(LEAD-2) 2. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. (LEAD-1)
体胖者(n=31)
成人非糖尿病个体，年龄43~94岁；体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m2
Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P
T2DM患者的胰岛素分泌受损
血糖mmol/L 口服 葡萄糖
对照组
血浆胰岛素pmol/L
OGTT:oral glucose tolerance test Mitrakou et al.Diabetes 1990;39:1381-90
头对头研究显示，利拉鲁肽改善β 细胞功能的作用显著 高于西格列汀和艾塞那肽
100
HOMA- β
*** +23% *** +26%
+4%
100 80 HOMA- β (%) 60 40 20 0
治疗变化 p<0.0001
HOMA-β(100%)
80
32
3
60
40
57
63
20
0 Liraglutide 利拉鲁肽 1.2 mg 1.2 mg Liraglutide 利拉鲁肽 1.8 mg 1.8 mg Sitagliptin 西格列汀 100 mg 100 mg
0.4
0.8 1.1 1.4 *** 1.3 *** 1.5 ***
0.9 1.3 1.3
1.5 ***
利拉鲁肽 1.2 mg 罗格列酮
利拉鲁肽 1.8 mg 安慰剂
格列美脲 西格列汀
全人群HbA1c 变化 (利拉鲁肽 vs. DPP-4i); 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 (LEAD-2, -1研究) ***p<0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.
92 90 88 86 84 基线
体重 (kg)
-4.9kg
P<0.01
85.4kg
26
52
78
104
传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题: β细胞功能减退
肝脏 脂肪组织 肌肉
双胍类
双胍类
游离脂肪酸释放
葡糖糖
双胍类 噻唑烷二酮
游离脂肪酸释放
游离脂肪酸
胰腺
胰岛素促泌剂 抑制
肠脂酶抑制剂
脂肪
α-葡萄糖苷酶抑制剂
碳水化合物 肠道
促进
Alice Y.Y.Cheng, et al.CMAJ.2005;172(2):213-26.
1 2 3
• 人GLP-1类似物利拉鲁肽——早期应用，有效保护β细胞 • 人GLP-1类似物利拉鲁肽——长期治疗，全面获益
人GLP-1类似物利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用
2型糖尿病患者 β细胞功能 (HOMA-B) β细胞的葡萄糖敏感性 (胰岛素分泌率) 体外研究 β细胞凋亡
Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%
基线 HbA1c (%) LEAD-1 联合SU 8.5 8.5 8.4 8.4 8.3 LEAD-2 联合二甲双胍 8.4 8.4 8.4 Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍 8.4 8.4 8.5
HbA1c下降幅度（％）
0.0
0.4
-0.4 -0.8 -1.2 -1.6
100
80
诊断时患者已经丧失 50%的β细胞功能
60
40 20 诊断前β细胞功能推算 –4 –2 0 2 诊断后时间 （年） 4 6 8
0 –12 –10 –8 –6
Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249 –58); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008
7.2 %
0
26
52
78 周
4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月
Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 204–12. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93. Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.
1 2 3
• 人GLP-1类似物利拉鲁肽——早期应用，有效保护β细胞 • 人GLP-1类似物利拉鲁肽——长期治疗，多重获益
利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低
HbA1c（%）
9.5 9.0 8.5
LEAD-2研究: 2年期研究
1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍 1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍 格列美脲+二甲双胍 安慰剂+二甲双胍
分泌能力
胰岛素原/胰岛素 第一时相胰岛素分泌
β细胞
动物实验 β细胞量
早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能
LEAD 2（联合MET ）
p=0.026 P=0.003 71% 91% 68% 52% 43%
LEAD 1（联合SU）
p<0.05 99% p<0.05
70%
59%
利拉鲁肽 1.8mg
104 周
HbA1c（%）
9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 0.0
Lira-DPP4i研究: 持续观察1.5年
利拉鲁肽1.2 mg 利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀→ 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀→ 利拉鲁肽1.8 mg
52周时改为 利拉鲁肽
8.4 8 7.6 7.2 6.8 6.4 基线
基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值 分层依据：背景降糖治疗*数量
2 8.55 ≥ 3 8.60 胰岛素±口服药物 8.62
基线 A1c (%)
HbA1c变化 (%)
0
-0.74 -0.73
-0.5 -1 -1.5
-1.4 -1.14
ETD;-0.40%, p<0.001 ETD#;-0.66%,p<0.001
8.0
7.5 7.0 6.5 0.0
LEAD-2 、 Lira-DPP4i 和 意 大 利 la Colletta 医院研究均表明，利拉鲁 肽长期治疗，HbA1c持续显著降低 意大利la Colletta医院研究： 2年期随访研究
HbA1c(%) HbA1c (%)
-1.0%
P<0.01
0
26
52
78
随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战
疾病的进展
β细胞功能 逐渐减退
血糖的控制 逐渐恶化
患者体重增加
心血管风险
T2DM应重点关注β细胞功能的保护
同时需要多因素综合管理
Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102–4
主要内容
• 2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞
数据为平均值±标准误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。 *p<0.0001 vs.基线。ETD，估计的治疗差异。
Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894)
EVIDENCE研究 背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优
1 8.50
追根溯源，多重获益 ——利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值
主要内容
1
2 3 • 2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞 • 人GLP-1类似物利拉鲁肽，早期应用，有效保护β细胞 • 人GLP-1类似物利拉鲁肽，长期治疗，多重获益
β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因
β细胞功能 (%, HOMA-B)
2型糖尿病患者的β细胞数量减少
Butler et al. Diabetes 2003;52:102–10; Meier. Diabetologia 2008;51:703-13
成人胰岛更新是一个长期的过程，需要长期保护
6 5 4 3 2 1 0
胰岛的存活时间 (年)
5年
2.5 年
体瘦者(n=17)
ETD;-0.41%, p<0.001 ETD;-0.67%, p<0.001
#ETD，估计的治疗差异。
*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素±OAD
Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894)
主要内容
• 2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞
*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半
利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低
94 92 90 88 86 84 82 0
0
LEAD-2研究: 2年期研究
体重（kg）
1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍 1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍 格列美脲+二甲双胍 安慰剂+二甲双胍
意大利la Colletta医院研究： 2年期随访研究
基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值 （分层依据：糖尿病病程）
病程分层（年） 基线HbA1c 0 0-5 8.53 6-10 8.58 ≥10 8.53
HbA1c变化 (%)
-0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4 -1.22 -1.01
-0.76
*
*
* ETD：-0.25%,P=0.002 ETD：-0.46%,P<0.001
时间（年）
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43
此外，传统降糖药物还会导致患者体重增加
8
7 6
UKPDS: 12年增加8kg
胰岛素 (n=409)
体重变化 (kg)
5 4 3 2 1 0 0 3