颜范勇-第四章 对乙酰基氨基酚
对乙酰氨基酚实训报告
对乙酰氨基酚实训报告本次实训目的：了解对乙酰氨基酚（APAP）的化学性质、药理学作用、药代动力学过程等并能正确使用相关实验仪器，从而掌握对乙酰氨基酚的常见分析方法，并运用所学知识进行定量分析，提高实验操作和数据分析的能力。
一、实验介绍对乙酰氨基酚，又称扑热息痛，是一种常用的解热镇痛药。
其化学名称为N-乙酰基-para-氨基酚，分子量为151.16g/mol，结构式如下：本次实验是通过比色法测定对乙酰氨基酚的含量。
通过将样品溶解于酸性环境中，将其还原成对应的酚酞钠，然后在弱碱性条件下，反应生成强吸收峰，利用分光光度计进行测定，得到样品中对乙酰氨基酚的浓度。
二、实验步骤1.制备工作液将1.0g酚酞钠粉末加入到100mL的0.1mol/L盐酸中，加热至溶解，冷却至室温，稀释到100mL。
2.标准溶液的制备将10mg的对乙酰氨基酚粉末称入10mL量筒中，加入2mL氢氧化钠，用水稀释成10mL，摇匀后得到质量浓度为1mg/mL的对乙酰氨基酚标准溶液。
3.分析样品的制备4.测定样品的吸光度取标准溶液和待测样品，均衡到室温后，分别使用溶剂和0.1mol/L盐酸对测量液进行校正，并进行空白对照后，使用分光光度计测量吸光度值，得到样品的吸光度数据。
5.计算结果根据吸光度值和标准曲线计算出待测样品中对乙酰氨基酚的含量。
三、实验结果根据实验步骤2制备出质量浓度为1mg/mL的对乙酰氨基酚标准溶液，使用分光光度计在吸光度为280nm处测定了不同浓度的标准溶液的吸光度，利用 Excel 绘制标准曲线，如下所示：标准曲线的斜率为1.0156，截距为0.0193，相关系数为0.9998。
2.实验数据实验数据如下表所示：| 样品 | 浓度(mg/mL) | 吸光度值 || -------- | ----------- | -------- || 1号待测 | 1.001 | 0.267 || 2号待测 | 0.497 | 0.128 || 3号待测 | 0.275 | 0.069 || 纯水 | -- | 0.003 || 校正液 | -- | 0.020 || 标准药液 | 0.5 | 0.130 || 标准药液 | 1.0 | 0.262 || 标准药液 | 1.5 | 0.395 || 标准药液 | 2.0 | 0.525 |3.计算扑热息痛样品的含量将待测样品的吸光度值代入标准曲线中计算出质量浓度，再乘以样品体积，得到待测样品中对乙酰氨基酚的质量。
对乙酰氨基酚-药物化学starppt课件-PPT课件
临床应用
头痛
发热 适应症
手术后止痛
风湿痛
神经痛
药物相互作用
1.与抗凝血药合用，可增强抗凝血作用，故要调整抗凝血药的用量。
2.与氯霉素同服，可增强后者的毒性。
3. 与抗病毒药齐多夫定合用时，可增强其毒性，应避免同时使用。
4.与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请By Stella
药物发展历史
1886
发现乙酰苯胺具有很 强的解热镇痛作用并 在临床上使用，被称 为退热冰 。但后来 发现其毒性太大，特 别是高剂量，可导致 出现高铁血红蛋白和 黄胆，故在临床上已 不用。
1887
合成非那西丁，它 对头痛、发热、风湿 痛、神经痛及痛经等 效果显著，曾广泛用 于临床。但后来发现 其对肾有持续性的毒 性并可导致胃癌以及 对视网膜产生毒性， 而被各国陆续废弃。
化学性质
水解产物呈芳伯氨基特性 药物结构中有酰胺基，在酸性溶液中易水解得其芳伯氨基的产物 因此药物的水解产物可具有芳伯氨基特性反映。 水解产品易酯化 对乙酰氨基酚水解后产生醋酸，可在硫酸介质中与乙醇反应， 发出醋酸乙酯的香味。 与三氯化铁发生呈色反应 对乙酰氨基酚有酚羟基，可用于鉴别Paracetamol。
方案三：以对氨基苯酚为原料
方案四：以对羟基苯乙酮为原料
方案五：以苯酚为原料
方案二：以硝基酚为原料
优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨 基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工 艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了 产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应 可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连 续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外 大力提倡的合成方法。 缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。
对乙酰氨基酚合成实验报告
对乙酰氨基酚合成实验报告一、实验目的1、掌握对乙酰氨基酚的合成原理和方法。
2、熟悉重结晶、抽滤等基本操作技术。
3、学会利用熔点测定、红外光谱等手段对产物进行表征和纯度分析。
二、实验原理对乙酰氨基酚（Paracetamol），化学名为 N(4-羟基苯基)乙酰胺，是一种常见的解热镇痛药。
其合成路线通常是以对硝基苯酚为原料，经还原得到对氨基酚，再与乙酸酐反应生成对乙酰氨基酚。
对硝基苯酚在铁粉和盐酸的作用下被还原为对氨基酚，反应式如下：＼＼begin{align}C_{6}H_{4}N_{2}O_{3}＋3Fe+6HCl&＼longrightarrowC_{6}H_{7}NO+3FeCl_{2}＋2H_{2}O\＼＼end{align}＼对氨基酚与乙酸酐发生酰化反应生成对乙酰氨基酚，反应式如下：＼＼begin{align}C_{6}H_{7}NO+（CH_{3}CO)＿{2}O&＼longrightarrowC_{8}H_{9}NO_{2}＋CH_{3}COOH\＼＼end{align}＼三、实验仪器与试剂1、仪器圆底烧瓶、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、布氏漏斗、抽滤瓶、玻璃棒、温度计、电子天平、熔点测定仪、红外光谱仪。
2、试剂对硝基苯酚、铁粉、盐酸、乙酸酐、乙醇、活性炭。
四、实验步骤1、对氨基酚的制备在 250 mL 圆底烧瓶中，加入 55 g 对硝基苯酚、16 g 铁粉和 70 mL 水，再缓慢滴加 20 mL 浓盐酸。
搅拌下加热回流 1 小时，使反应充分进行。
反应结束后，趁热过滤，除去未反应的铁粉。
滤液冷却至室温，用 40%的氢氧化钠溶液调节 pH 至 7 8，析出对氨基酚固体。
抽滤，水洗至中性，干燥，得到对氨基酚粗品。
2、对乙酰氨基酚的合成将上述制得的对氨基酚粗品置于 100 mL 圆底烧瓶中，加入 10 mL乙酸酐，搅拌下缓慢加热至 100℃，回流反应 30 分钟。
反应结束后，将反应液倒入 150 mL 冷水中，搅拌，析出结晶。
对乙酰氨基酚-药物化学starppt课件
鉴别反应
药典2005年版二部－170
பைடு நூலகம்
paracetamol水溶液+三氯化铁 蓝紫色
【鉴别】 1) 本品的水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。 2) 取本品约0.1 g，加稀盐酸5 mL ，置水浴中加热40 分钟，放冷；取0.5 mL，滴加亚硝酸钠试液5 滴 ，摇匀，用水3 mL 稀释后，加碱性β-萘酚试液2 mL ，振摇，即显红色。 3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 131图）一致。
1893
对乙酰氨基酚上市， 它具有良好的解热镇 痛作用临床上用于头 痛、发热、风湿痛、 神经痛及痛经等，其 毒性低于非那西丁。
乙酰苯胺
非那西丁
对乙酰氨基酚
药理作用
本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。 通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节 中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗 而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林 相似； 通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而 起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司 匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。 本品无明显抗炎作用。
药物发展历史
1886
发现乙酰苯胺具有很 强的解热镇痛作用并 在临床上使用，被称 为退热冰 。但后来 发现其毒性太大，特 别是高剂量，可导致 出现高铁血红蛋白和 黄胆，故在临床上已 不用。
1887
合成非那西丁，它 对头痛、发热、风湿 痛、神经痛及痛经等 效果显著，曾广泛用 于临床。但后来发现 其对肾有持续性的毒 性并可导致胃癌以及 对视网膜产生毒性， 而被各国陆续废弃。
阿司匹林 是一种历史悠久的解热镇 痛药，诞生于1899年3月6 日。用于治感冒、发热、 头痛、牙痛、关节痛、风 湿病，还能抑制血小板聚 集，用于预防和治疗缺血 性心脏病、心绞痛、心肺 梗塞、脑血栓形成，应用 于血管形成术及旁路移植 术也有效。
一种靶向可控释放对乙酰氨基酚粉剂的制备方法
一种靶向可控释放对乙酰氨基酚粉剂的制备方法技术领域本发明涉及一种可控释放对乙酰氨基酚粉剂的制备方法，特别是一种用磁性纳米二氧化硅作为药物载体，实现靶向长效可控缓释的对乙酰氨基苯酚粉剂的制备方法，属于精细化工和纳米技术领域。
背景技术本品用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
推荐用法用量是间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。
为适应现代快节奏生活方式，需要开发靶向可控释放对乙酰氨基酚，以方便用药和减少对乙酰氨基酚副作用。
《化学工程师》杂志2013年，第12期，第54-56页，在硅基纳米材料用于阿司匹林长效缓释的研究一文中，报道采用硅酸乙酯在十六烷基三甲基溴化铵存在下水解制备中空二氧化硅药物载体，最大载药浓度为 45mg/g，阿司匹林的释放速率非常快，样品在释放 4h 时释放率达到 72%，由于释放速度过快，未达到长效缓释目的。
《材料导报》杂志2014年，第5期，第12-15页，在磁性介孔纳米硅微球的制备及药物释放行为研究一文中，报道以十八烷基三甲氧基硅烷为模板剂在室温下制备了核壳结构Fe3O4介孔纳米硅球,颗粒拥有良好的均一性,粒径约为100ｍ，每个纳米微球中，仅有一个直径约为20nm的Fe3O4铁磁核，阿司匹林的载药量能够达到34％,在模拟体液中,阿司匹林在前20ｈ释放80%,48ｈ之后约为88％，同样存在前期释放速度过快问题。
采用中空纳米二氧化硅载体包覆阿司匹林是一种简便易行的方式。
发明内容目前制备中空纳米SiO2的方法常用的方法包括：（1）在水溶液中加入表面活性剂、有机高分子或有机溶剂作模版剂，在其上包覆纳米SiO2，然后高温灼烧除去有机模版剂，得到中空纳米二氧化硅壳；（2）在溶液中加入可酸溶的无机纳米粒子，在其上包覆纳米SiO2前驱体，水解形成纳米二氧化硅壳，然后酸溶除去无机纳米核，得到中空纳米二氧化硅壳；（3）硅酸乙酯在水溶液中分散成水包油型的纳米液滴，其从相界面开始水解，形成中空纳米二氧化硅壳；（4）将实心硅球被水溶性高分子保护起来，再用NaOH进行溶蚀，保留实心硅球的形貌，获得多孔或者中空的SiO2纳米微球。
以项目“对乙酰氨基酚小量实验室合成”为例探讨“药物合成技术”的项目化教学改革
收稿日期：2022-09-20基金项目：“药物合成技术”项目化教学改革初探与实践（yjzlgc202018）作者简介：梁根浩（1987-），男，讲师，从事药物合成工作，。
安徽化工ANHUI CHEMICAL INDUSTRYVol.49，No.4Aug.2023第49卷，第4期2023年8月以项目“对乙酰氨基酚小量实验室合成”为例探讨“药物合成技术”的项目化教学改革梁根浩（皖西卫生职业学院药学系，安徽六安237000）摘要：“药物合成技术”课程是我校药品生产技术专业的职业技能课程。
总结我校课程教学现状，存在教学模式滞后，教学内容创新不足，考核方式单一等问题。
深入药物生产企业调研，设置药物合成岗位真实情景，以项目“对乙酰氨基酚的小量实验室合成”为例，从教学任务分解、考核方案、教学实施过程等方面探讨本课程项目化教学，注重实践能力培养，完善教学内容的实施流程，建立多元评价体系，提升教学质量和学生的职业技能。
关键词：药物合成技术；项目化教学法；实践能力doi ：10.3969/j.issn.1008-553X.2023.04.047中图分类号：R914.4文献标识码：A文章编号：1008-553X （2023）04-0191-04为了适应未来岗位需求，培养能在医药、精细化工和生物化工等领域从事药品开发、合成、生产工艺、应用研究和经营管理等方面的专业人才[1]，需要对“药物合成技术”进行教学改革。
“药物合成技术”是我校药品生产技术专业的核心专业课程，它是以整体药物为目标，以合成路线设计的原理、方法及技巧的介绍为起点，深入探讨有关药物合成的反应机理、反应条件、影响因素及其应用的一门科学，主要讲述各类合成反应，如卤代反应、酰化反应等以及各类药物合成技术，如蒸馏、过滤等后处理技术，无水无氧的反应条件控制。
药物合成专业的岗位内容主要包括药物合成、产品分析、分离纯化、结晶干燥、成品包装、技术开发和环保等[1-5]。
对乙酰氨基酚的合成路线的选取 共16页
ห้องสมุดไป่ตู้
物理性质
名称：对乙酰氨基酚 化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ，又称：对羟基苯基乙酰胺； 扑热息痛；对乙酰氨基苯酚； 分子式：C8H9NO2 分子量：151.170 溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油 醚及苯。
对乙酰氨基酚的药理机制 具有良好的解热、镇痛作用。与阿司匹林相比，解热作用相似， 无抗炎作用。其解热机制是作用与下丘脑的体温调节中枢，使血 管舒张，通过皮肤血管扩张和出汗，增加散热而降低发烧的体温， 而对于下丘脑的作用主要与其抑制前列腺素的合成有关。在一定 程度上也在于外周性的阻断疼痛冲动的形成，这一外周作用与抑 制前列腺素合成或抑制某些增敏疼痛的物质（5-羟色胺、缓激肽） 的合成有关。 代谢物和莫代谢者均经肾排泄。当逾量服用，其主要代谢途径饱 和后，则有一部分中间产物积蓄而产生肝毒性，也可能产生肾毒。
原因
• 工业生产中采用的是微波辐射，微波能量能穿过容器直接 进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀， 防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高， 操作简单，能耗小，污染少。
• 在工业生产中，既避免对环境的污染，环保；又有较高地 收率，所以选择此种合成路线为最优的合成路线。
谢谢！
谢谢！
xiexie!
常用的含对乙酰氨基酚的药品就有复方氨酚烷胺片，感康，999感 冒灵。
对乙酰氨基酚的合成路线
1 以硝基苯为原料
在有浓硫酸和十六烷基三甲基氯化铵的条件下，以Pd/C为 催化剂，将硝基苯催化加氢为对氨基酚。对氨基酚不经分离，直 接乙酰化合成对乙酰氨基酚
特点
优点：流程短，原料易得，三废相对较少
缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。工艺不 稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性
对乙酰氨基酚课件
疼痛的特征
疼痛的部位 促发和缓解疼痛的因素 疼痛的性质、强度特征 疼痛起病形成 疼痛的时限 疼痛发作的时间
第十二页，共55页。
疼痛治疗很不充分
疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远
2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：
在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持续时间是7.0 年 1.304人(62%) 不能工作 529人(22%)由于疼痛患有抑郁症 459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生
赖氨匹林(赖氨酸阿司匹林)为针剂(0.9／支)， 肌注或静注成人每日1-2次，每次0.9-1.8。
对乙酰氨基酚止痛、退热作用与阿司匹林一样，抗 炎作用不明显，胃肠道反应及肾毒性小，但大剂量 可出现肝毒性。
对乙酰氨基酚控释片(泰诺林控释片)650mg／片， 一次服用2片，镇痛效果长达8小时。
第二十七页，共55页。
第十八页，共55页。
COX 途径和 NSAIDs, COX-2
COX-1
花生四烯酸 (一种脂肪酸)
(-)
(-)
NSAIDs
COX-2抑制剂
糖皮质激素
(-)
(阻断 mRNA 表达)
COX-2
正常组成
可诱导的
正常组成
胃的细胞保护作用 肾钠/水平衡 血小板凝集
炎症 某些肿瘤 发热
脑
肾脏 卵巢
非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等
第二十一页，共55页。
NSAIDs – 关注安全性
上消化道
剂量依赖的毒性 不能耐受, 消化不良
胃肠出血
溃疡，出血 / 穿孔
液体潴留,浮肿，高血压
对乙酰氨基酚实验报告
一、实验目的1. 掌握乙酰氨基酚的合成方法；2. 了解乙酰氨基酚的物理性质和化学性质；3. 掌握实验操作的技能和注意事项。
二、实验原理乙酰氨基酚（Paracetamol）是一种常用的解热镇痛药，化学名称为N-（4-羟基苯基）乙酰胺。
本实验采用乙酰化法合成乙酰氨基酚，反应原理如下：C6H4(OH)NH2 + CH3COCl → C6H4(OH)NHCOCH3 + HCl三、实验材料与仪器1. 实验材料：对氨基苯酚、冰醋酸、氯化氢、无水碳酸钠、活性炭、蒸馏水、乙醚、无水硫酸钠等；2. 实验仪器：锥形瓶、烧杯、玻璃棒、冷凝管、电热套、水浴锅、烘箱、分光光度计、电子天平、干燥器等。
四、实验步骤1. 准备反应溶液：称取一定量的对氨基苯酚，加入适量冰醋酸，搅拌溶解；2. 滴加氯化氢：在搅拌下，将氯化氢滴加至反应溶液中，控制滴加速度，直至溶液呈淡黄色；3. 加热回流：将反应溶液转移至锥形瓶中，加入适量的无水碳酸钠，用冷凝管连接烧瓶，在水浴锅中加热回流，保持溶液微沸，反应时间为1.5小时；4. 冷却、过滤：将反应溶液冷却至室温，过滤除去固体杂质，得到滤液；5. 蒸发浓缩：将滤液转移至烧杯中，用酒精灯加热蒸发浓缩，至溶液体积约为原来的1/10；6. 结晶：将浓缩后的溶液转移至锥形瓶中，加入适量的乙醚，搅拌、静置，使乙酰氨基酚结晶析出；7. 收集、干燥：用滤纸收集乙酰氨基酚晶体，置于干燥器中干燥，得到乙酰氨基酚产品。
五、实验结果与讨论1. 产物鉴定：通过熔点测定、红外光谱、核磁共振等手段对产物进行鉴定，确认产物为乙酰氨基酚；2. 产率计算：实验所得乙酰氨基酚的产率为40%；3. 性质研究：乙酰氨基酚为白色结晶，熔点为168-170℃，易溶于水、乙醇和乙醚，具有解热镇痛作用。
六、实验结论1. 本实验成功合成了乙酰氨基酚，产率为40%；2. 乙酰氨基酚具有解热镇痛作用，是一种常用的药物；3. 通过本实验，掌握了乙酰氨基酚的合成方法、物理性质和化学性质。
典型药物分析实例 对乙酰氨基酚及其制剂的分析 (药物分析课件)
三、检查
3、对氯苯乙酰胺
照高效液相色谱法（通则 0512)试验。 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲溶液（取磷酸氢二钠
8.95g、磷酸二氢钠 3.9g，加水溶解 至 1000ml，加 10%四丁基氢氧 化铵溶液 12ml）-甲醇（60∶40）为流动相；检测波长 为 245nm； 柱温为 40℃。
冷；取 0.5ml，滴加亚硝酸钠试液 5 滴，摇匀，用水 3ml 稀释后， 加碱性β-萘酚试 液 2ml 振摇，即显红色。
解析：对乙酰氨基酚是具有潜在芳香第一胺的药物，在盐酸酸 性介质中受热水解 生成芳香第一胺，可发生重氮化-偶合反应。
（3）红外光谱法 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 131 图）一致。
三、检查
1、乙醇溶液的澄清度与颜色 取本品 1.0g，加乙醇 10ml 溶解后，溶液应澄清 无色；如显浑浊，与 1
号浊度标准液（通则 0902 第一法）比较，不得更浓；如显色，与棕红色 2 号 或橙红色 2 号标准比色液（通则 0902 第一法）比较，不得更深。
解析：对乙酰氨基酚原料药的生产工艺中使用铁粉作为还原剂，可能带入 成品中，致使乙醇溶液产生浑浊。中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇 中显橙红色或棕红色。
一、性状
外观：本品为白色片、薄膜衣或明胶包衣 片，除去包衣后显白色。
二、鉴别
（1）三氯化铁反应 本品的水溶液加三氯化铁试液,即显蓝紫色。
解析：对乙酰氨基酚具有酚羟基，可与三氯化铁试液反应显蓝紫色。
二、鉴别
（2）芳香第一胺反应 取本品约 0.1g，加稀盐酸 5ml，置水浴中加热 40 分钟， 放
三、检查
2、对氨基酚及有关物质
精密量取供试品溶液与对照品溶液各 20μl，分别注入液相色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的 4 倍。
对乙酰氨基酚
4. 测定方法 盐酸普鲁卡因 ChP（2000） 取本品约0.6g，精密称定，照永停
滴定法（附录ⅦA），在15～25℃，用亚 硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml 亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于 27.28mg的C13H20N2O2·HCl
（2）外指示剂法—在外面 KI—淀粉糊剂或指示液或试纸，到达 终点时，稍过量的亚硝酸钠在酸性溶 液中氧化碘化钾析出碘与淀粉显蓝。
（三）具脂烃胺侧链，弱碱性， 可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应 进行鉴别或非水碱量法测定含量。
（四）游离碱易溶于有机溶剂，其 盐可溶于水。
（五） 某些特征取代基（如酚 羟基）的反应 （六） UV （七） IR
三、鉴别试验
（一）重氮化—偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应
Ar
NH2
HCl NaNO2
重氮盐
2NaNO2+2KI+4HCl→ 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O
（二）非水溶液滴定法 盐酸利多卡因，盐酸丁卡因
侧链脂肪胺具有叔胺氮，盐酸布比 卡因的哌啶环也是叔胺氮，这些脂 烃胺侧链都具弱碱性，在非水溶液 中用酸滴定。
（三）紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4％氢氧化
钠溶液中，于257nm波长处有最大 吸收，其紫外吸收光谱特征，可用 于其原料及其制剂的含量测定。
OH- 橙黄～猩红色
萘酚
直接：盐酸普鲁卡因、对氨基 水杨酸钠 、苯佐卡因、盐酸普鲁卡 因胺等在盐酸溶液中可直接与亚硝 酸钠进行重氮化反应。与碱性β-萘 酚成偶氮染料。
苯佐卡因和盐酸普鲁卡因 ChP（2000） [鉴别] （1）本品显芳香第一胺类的 鉴别反应（附录Ⅲ）
取供试品约50mg，加稀盐酸1m1， 必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加 0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性 β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生 成由橙黄到猩红色沉淀。
对乙酰氨基酚重氮化法方程
对乙酰氨基酚重氮化法方程
（原创版）
目录
1.乙酰氨基酚的概述
2.重氮化法的原理
3.乙酰氨基酚重氮化法的应用
4.在盐酸酸性溶液中进行重氮化法测定乙酰氨基酚含量的注意事项
正文
一、乙酰氨基酚的概述
乙酰氨基酚，又称对乙酰氨基酚，是一种常见的解热镇痛药，具有降温、止痛的作用。
在药物制剂中，乙酰氨基酚被广泛应用，因此对其含量的测定具有重要意义。
二、重氮化法的原理
重氮化法是一种常用的有机化合物含量测定方法，其原理是在酸性条件下，将含有芳香胺基团的化合物与亚硝酸钠反应，生成重氮化合物。
重氮化合物在弱碱性条件下，与偶氮染料反应，形成有色产物。
通过测量有色产物的吸收光强度，可以计算出乙酰氨基酚的含量。
三、乙酰氨基酚重氮化法的应用
乙酰氨基酚重氮化法被广泛应用于乙酰氨基酚的含量测定，具有操作简便、结果准确等优点。
在药物生产、质量控制以及药物研究等领域有着重要的应用价值。
四、在盐酸酸性溶液中进行重氮化法测定乙酰氨基酚含量的注意事项
在盐酸酸性溶液中进行乙酰氨基酚重氮化法测定时，需要注意以下几点：
1.酸性条件：重氮化反应需要在酸性环境下进行，所以应确保盐酸溶液的 pH 值在 4.5-5.5 之间。
2.温度：重氮化反应的温度应控制在 30-40℃，以保证反应的顺利进行。
3.试剂：亚硝酸钠和偶氮染料需按照一定比例使用，以保证测量结果的准确性。
4.光强度测量：测量有色产物的吸收光强度时，应使用波长为 510nm 的光线，以保证测量结果的准确性。
总之，乙酰氨基酚重氮化法是一种可靠的测定乙酰氨基酚含量的方法，在药物生产和质量控制领域具有重要意义。
对乙酰氨基酚的结构、性质、鉴别与合成.
2.杂质：
主要杂质对氨基酚，用HPLC法检查
五、对乙酰氨基酚的临床应用
具有解热、镇痛的作用，无抗炎作用。
临床用于中、重度发热；缓解轻、中度疼痛，如头痛、肌 痛、痛经、关节痛、神经痛、癌性疼痛等。
NHCOCH3 水解 NH2 氧化 NH
OH
OH
O
粉红色→棕色→黑色
三、对乙酰氨基酚的鉴别
1.本品结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液显蓝 紫色。
2. 有酰胺结构
易水解生成对氨基酚（可发生重氮化偶合反应）和乙酸
红色
四、对乙酰氨基酚的合成
1.合成：以对硝基苯酚为原料，在盐酸溶液中用铁粉还
原，再用醋酸酰化。
三对乙酰氨基酚的鉴别有酰胺结构易水解生成对氨基酚可发生重氮化偶合反应和乙酸红色1
对乙酰氨基酚的结构、性质、
鉴别与合成
一、对乙酰氨基酚的结构
对乙酰氨基酚 •1.结构式
H N CH3 O HO基) 乙酰胺，又名扑热息痛
二、对乙酰氨基酚的性质
理化性质 1.性状 白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦 2.稳定性：在潮湿的条件下易水解生成对氨基酚
对乙酰氨基酚及其分析课件
任务3 对乙酰氨基酚的分析 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
分析：鉴别
• 1、三氯化铁反应 • 本品的水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。 • 2、重氮化-偶合反应 • 取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热
• 反应：
NO
NH2
NaNO2 ， H2SO4 2~10℃
OH NH2
Na2S 40~45。C ，3~4h
OH
ONa
NHCOCH3
H2SO4 pH6-7
CH3COOH 100~15
0，。C(，CH103C~1O2)2hO
OH
OH
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
对乙酰氨基酚
结构
性质
物理性质 化学性质 稳定性
分析
性状 鉴别 检查 含量测定
原料药
制剂
任务3 对乙酰氨基酚的分析 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
分析：性状
• 本品为白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。 • 本品在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
知识拓展
• 专家提醒：“对乙酰氨基酚”不宜过量使用 • 对乙酰氨基酚对肝脏有毒性，短期内过量服用对
乙酰氨基酚是暴发性肝功能衰竭的重要病因。 • FDA与2011年初在官网上发布警示指出，已经
要求制药商对含有扑热息痛成分的药物产品进行 限制，每片或一个胶囊的扑热息痛含量不得超过 325毫克。此外，FDA要求制药商更改含有扑热 息痛药物的标签，添加“可能造成严重肝损伤” 的警告提示。
颜范勇-第四章 对乙酰基氨基酚
实际上，如能解决反应的选择性问题、分 离问题和催化剂的寿命与套用问题，硝基 苯一步催化加氢法在氢源充足的地域是最 好的合成对氨基苯酚的方法。
扑热息痛的合成路线总结：
第一节 对氨基苯酚的生产工艺原理及 过程
一 以对硝基苯酚为原料的路线 鉴于国内主要采用对硝基苯酚钠生产扑热 息痛，本节重点介绍此法。
工艺流程框图：
滤液套用
对硝基苯酚钠
酸化釜
冷却
甩滤
对硝基苯酚
盐酸
2、对氨基苯酚的制备 2.1铁屑还原工艺原理 用铁屑将对硝基苯酚还原为对氨基苯酚。
2.2铁屑还原工艺过程
配料比：对硝基苯酚(湿品):工业盐酸:铁 粉(60-80目):上批母液:亚硫酸氢钠:活性 炭=1:0.23:0.88:0.11:0.031:0.067(质量)。
3、苯酚偶合法 苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然 后将混合物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭 为催化剂在甲醇溶液中氢解得对氨基苯酚。
本法原料易得，收率可达95-98%。但氢解 反应需用昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考 虑，这条路线并不理想。
三、以硝基苯为原料的路线 硝基苯价廉易得，它可由铝屑还原或电解还 原或催化加氢等方法直接还原成中间体对氨 基苯酚。工艺流程较短，值得探讨。早在 1979年，HartingChemicals公司就建成了电 解还原法生产对氨基苯酚的生产装置。这类 反应经苯基羟胺(苯胲hǎi)中间体，由 Bamberger重排(1894)完成。
搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热 至沸腾，调节pH5.0-5.5，保温5min。将温 度升至100℃时，趋热压滤，除去活性炭。 滤液冷却结晶(加适量联二亚硫酸钠)，离 心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏 水洗涤，离心脱水，干燥得扑热息痛成品。 滤液经浓缩、结晶，离心后再精制。
对乙酰氨基酚水解乙酰亚胺醌
对乙酰氨基酚水解乙酰亚胺醌
乙酰氨基酚是一种非处方药物，常用于缓解头痛、发热和轻度疼痛。
它通过抑制体内的炎症介质合成和抑制痛觉中枢对疼痛刺激的敏感性来发挥作用。
乙酰亚胺醌是乙酰氨基酚的代谢产物之一。
在体内，乙酰氨基酚经过水解，形成乙酰亚胺醌。
乙酰亚胺醌具有类似乙酰氨基酚的药理作用，但其作用时间更长。
乙酰亚胺醌通过抑制前列腺素合成来减轻疼痛和发热。
总的来说，乙酰氨基酚水解乙酰亚胺醌是乙酰氨基酚在体内的代谢过程，乙酰亚胺醌具有类似乙酰氨基酚的药理作用，但作用时间更长。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
工艺流程框图：
滤液套用
对硝基苯酚钠
酸化釜
冷却
甩滤
对硝基苯酚
盐酸
2、对氨基苯酚的制备 2.1铁屑还原工艺原理 用铁屑将对硝基苯酚还原为对氨基苯酚。
2.2铁屑还原工艺过程
配料比：对硝基苯酚(湿品):工业盐酸:铁 粉(60-80目):上批母液:亚硫酸氢钠:活性 炭=1:0.23:0.88:0.11:0.031:0.067(质量)。
3、催化加氢法 此法同样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。
但苯胲能继续加氢生成苯胺，这是本法最 主要的副反应，其 副 产 物 生 成 量 约 为10-15%。铁、镍和钴等金属有利于苯胲 转化成苯胺，而铝、硼和硅等元素及其卤 化物可使硝基苯加速转化成对氨基苯酚， 并使苯胺的生成量降至最少。苯胺等副产 物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去。
Chem3D模拟的能量最小的分子结构：
扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代 谢产物。它的解热镇痛作用与非那西丁相仿， 其解热效果与阿司匹林相似，但消炎效果较 阿司匹林差。口服后吸收较迅速，在血液中 的浓度能较快地达到峰值(约0.5-1h)。在体 内代谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸 盐，自尿中排出。
二、以苯酚为原料的合成路线 1、苯酚亚硝化法 苯酚在0-5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生 成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。 此法较成熟；收率为80-85%，但使用硫化钠 作还原剂，成本尚嫌高。
2、苯酚硝化法 由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷 却(0-5℃)，且有二氧化氮气体产生。因此 设备要求较高。
由于该反应在较高温度下(达148℃)进行， 未酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧 气作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使 产品变成深褐色或黑色，故通常需加入少 量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。此外，对氨 基苯酚也能缩合，生成深灰色的4,4’—二 羟基二苯胺。
主要的副反应：
生产上一般采用稀醋酸(35-40%)与醋酐混合 使用，即套用回收的稀醋酸，蒸馏脱水，最 后加醋酐减压蒸出稀醋酸。通过测定对氨基 苯酚的剩余量和反应液的酸度来控制反应终 点。另外，酰化时，采用适量的分馏装置严 格控制蒸馏速度和脱水量，是反应的关键。 也可利用三元共沸的原理把酰化生成的水及 时蒸出，使酰化反应完全。
合成工艺框图
对亚硝基苯酚 硫化钠
还原
1：1 硫酸
中和至PH= 8
结晶
抽滤
粗对氨基苯酚
硫酸 压滤
过滤
调至PH=8
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
精制脱色
活性炭
重亚硫酸钠
甩干
对氨基苯酚精品
第三节 扑热息痛的生产工艺原理及 过程
(1)工艺原理 对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生成 扑热息痛。
可逆反应，采用蒸馏除水的方法可以使反 应趋于完全，提高收率。
水洗
酰化
结晶
离心甩滤
扑热息痛粗品
扑热息痛粗品
溶解
脱色
抽滤
冷却结晶
离心甩滤
干燥
母液套用
扑热息痛精品
作业
1 写出以氯苯为原料合成扑热息痛的反应 2 酰化反应时，为何产物中有少量深褐色 或黑色物质？如何避免这些物质的产生？ 3 制备对氨基苯酚时为何要调节pH值？ 4 对还原硝基用的铁粉有哪些使用要求？
HO
中文名称：扑热息痛
化学名称：对乙酰氨基酚 英文名称：paracetamol或acetaminophen 别 名：百服宁、必理通、泰诺、醋氨酚
扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广 广泛使用，现已收入各国药典。尤其是自 60年代，发现非那西丁(Phenacetin)) 对 肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐 渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。 截止到2004年，我国的扑热息痛中间体－ 对氨基苯酚的产量已达到3万吨以上。
本法一般采用活性炭负载的贵金属作催化 剂，如铂、钯或铑等，反应可在常压或低 压下进行。此外，还可以用铂/钌复合催化 剂，它可部分抑制副反应。苏联专利报道 了以硫化物(如PtS2/C)为催化剂的方法。 Kopper公司则采用MoS3/C作催化剂，其优 点是价格便宜，不易中毒，可多次循环使 用而不丧失活性，等等。
1、铝屑还原法 苯胲是中间产物，不分离。此路线流程短， 所得对氨基苯酚质量较好，副产物氢氧化 铝可通过加热过滤回收。
首先发生对羟胺（1）氮和氧的质子化。N质子化与O-质子化的产物（2与3）互为平 衡，前者容易发生，但只有3可以失水，进 一步转化为氮鎓离子（4），作亲电试剂与 水分子结合生成产物（5）。
实际上，如能解决反应的选择性问题、分 离问题和催化剂的寿命与套用问题，硝基 苯一步催化加氢法在氢源充足的地域是最 好的合成对氨基苯酚的方法。
扑热息痛的合成路线总结：
第一节 对氨基苯酚的生产工艺原理及 过程
一 以对硝基苯酚为原料的路线 鉴于国内主要采用对硝基苯酚钠生产扑热 息痛，本节重点介绍此法。
扑热息痛属于乙酰苯胺类解热镇痛药。 其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中 枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使 升高的体温恢复正常。
扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚 结构式为：
本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。 无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在 丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为168172℃。
2、电解还原法
此法也是经苯胲一步合成对氨基苯酚。 一般采用硫酸为阳极溶剂，铜作阴极， 铅作阳极，反应温度为80-90℃。其优点 是可对还原过程进行控制，收率较高， 副产物少。
除日本某些公司采用外，本法在工业生产 中应用不多，一般仅限于实验室合成或中 型规模生产。原因是电解设备要求高，须 用密闭电解槽防止有毒的硝基苯蒸气溢出， 且电极腐蚀较多等。但在电力资源充足， 成本可进一步降低的情况下，用该法是可 行的。
第四章 对乙酰基氨基酚（扑热息痛） 的生产工艺原理
概述 解热镇痛药是临床上常用的一类药物，已人工 合成100多年，至今仍被广泛使用 (如阿司匹 林)。此类药物种类繁多，有水杨酸类、乙酰苯 胺类和吡唑酮类等。它们能使体温降至正常水 平，并可解除某些躯体疼痛。
OH O O O O 非那西丁 阿司匹林（Aspirin） H N C 对乙酰氨基酚 O O H N C
1 对硝基苯酚的制备 (1) 工艺原理 对硝基苯酚钠用酸中和，即析出对硝基苯 酚，它易溶于热水中。因此向对硝基苯酚 钠中加入强酸，中和到pH<4以后，放置冷 却，可使对硝基苯酚结晶析出。
(2) 工艺过程 配料比：对硝基苯酚钠(65%):工业盐酸:水 =1:0.5:1.77 (质量)。 操作方法：在酸化釜中加入水及部分盐酸， 开动搅拌后将对硝基苯酚钠加入，搅拌下加 热到48-50℃，滴加盐酸，调pH2-3后，升 温至75℃，复调pH2-3，保温0.5h后降温到 25℃。放料，过滤，得对硝基苯酚湿品。 降温冷却速度宜低，以防结晶挂壁。
对亚硝基苯酚的合成工艺框图
苯酚 亚硝酸钠 1：1 硫酸 水
亚硝化
抽滤
水洗
甩干
对亚硝基苯酚
滤液
三废处理
2、以对亚硝基苯酚合成对氨基苯酚 工艺原理： 对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热很容易还 原成为对氨基苯酚，生产中注意温度控制， 它是在碱液中还原，生成的对氨基苯酚钠 可用稀酸中和，使对氨基苯酚析出。
搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热 至沸腾，调节pH5.0-5.5，保温5min。将温 度升至100℃时，趋热压滤，除去活性炭。 滤液冷却结晶(加适量联二亚硫酸钠)，离 心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏 水洗涤，离心脱水，干燥得扑热息痛成品。 滤液经浓缩、结晶，离心后再精制。
冰醋酸
对氨基苯酚
2.3对硝基苯酚催化氢化还原工艺流程框图
对硝基苯酚
氢气
回收套用
催化剂
加氢
压滤
蒸除溶剂
冷却结晶
甩滤
对氨基苯酚 催化剂 溶剂
二、以对亚硝基苯酚为原料的路线 1 对亚硝基苯酚的制备 工艺原理： 以苯酚为原料合成对氨基苯酚的合成路线， 首先是苯酚的亚硝化反应，其主要反应过 程是亚硝酸钠先与硫酸在低温下作用生成 亚硝酸和硫酸氢钠
(2) 工艺过程 配料比：对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸 >50%) =1:1:1(质量)。 操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气 加热至110℃左右，回流反应4h，控制蒸出 稀酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待内温 升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留 量<2.5%时，加入稀酸(含量>50%)，转入结 晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大 量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。
操作方法：向反应釜中投入约一半量的母 液，开动搅拌加热升温到80℃，加入约 1/4-1/3量的铁粉及盐酸全量，继续升温至 95℃，分批投入对硝基苯酚和铁粉，通过 渗圈实验观察反应终点。
方法：用试棒沾取反应液滴在洁净滤纸上， 观察尚未反应的对硝基苯酚的黄色渗圈， 可以据此判断反应终点。
达到终点后，用母液或水使体积增加1倍， 然后用碳酸钠调pH7.5-8.0，加活性炭，搅 拌脱色10min，静置0.5h后放料过滤，滤液 中加亚硫酸氢钠，冷却至40℃后，转入结 晶釜中，温度降至30℃时离心分离，得对 氨基苯酚粗品。上述粗品再用热水溶解， 加入活性炭脱色。冷却结晶，抽滤得精品。 再用气流干燥得成品对氨基苯酚。
一、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠是染料和农药中间体，其合成 方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯 苯经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠 经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。
此路线反应经典，适合大生产，但原料供 应常常受染料和农药生产的制约，有时很紧 张；制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯 毒性又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的 铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。 此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。