钠、钾通道阻滞剂 ppt课件
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碘分解 加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
18
合成路线
O
(C H 3C H2CH 2CO )2O
H3PO4
O
O
NH2NH2
O
KOH
Cl O CH 3
O AlCl3
ClCH2CH2N(CH2CH3)2 CH3ONa
O I2, KI
O
OCH3
O
I
C2H5
O
N
O
C2H5
I
O I
O
OH
I
19
代谢特点
1'
奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S
CH3O
1918 抗心律失常
HN H
OH
N 奎宁 Quinine
(-)8S:9R
1914 抗心律失常
抗心律失常作用较佳， 能避免奎宁引起的副作用
6
理化性质
碱性：二元碱，N1﹥N1’ 呈不同的盐 硫酸盐、二盐酸盐（酸性强，有刺激性）、葡萄 糖醛酸盐（可制注射液） 绿奎宁反应—奎宁生物碱的特征鉴别反应 本品水溶液 Br2水 氨水 翠绿色 灵敏，稀溶液仍呈显著的绿色 含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作 用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、 传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常 方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如普罗帕酮，醋酸 氟卡尼
4
（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
1970s作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
16
理化性质
稳定性 －其固体避光保存，3年不会分解 －其水溶液可发生不同程度的降解 －在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好
17
理化性质 羰基鉴别反应
－加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀
分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 吸收、起效慢，代谢半衰期长 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
20
钾通道阻滞剂发展
O S
N OH
OH N
伊布利特
O S
N OH
OH H N
H
索他洛尔
甲磺酰胺基成为新一类钾离子通道阻滞剂常见的功能基
11
盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride
O
NH2 HCl
氨基乙醇醚类 苯氧乙胺类
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中 毒、心梗、心脏手术所引起者）
12
IC类钠通道阻滞剂
作用：强大的钠通道抑制能力，对心肌的自律性和 传导性有强抑制作用，明显延长有效不应期，对冲 动形成、传导异常和早搏也有作用。
7
体内代谢
H3CO
H
H
HO
N
H OH CH2
2 位羟基 化 N
H3CO
HO H N H
H3CO
H
HO
N
H
N
H
2'位羟基 化
CH2
N OH
H CH2
H
HO
N
HO
H
N 6' 位O -去 甲基化
3位 双键的 加成
H3CO
H
HO
N
H
N
H CH2
H OH
8
临床应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
9
概念：抑制Na+内流 抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度 减慢传导 延长有效不应期
又称膜稳定剂 （Membrane-Depressen Drugs）
作用：抗心律失常
Ⅰ类抗心律失常药
3
钠通道阻滞剂分类
（对通道阻滞的选择不同和通道阻滞的特性不同）
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心 肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁，普 鲁卡因胺
缺陷：强致心律失常作用和对心肌收缩的抑制，甚 至导致罕见的室性心动过速或纤维性颤动，常在其 他药物无效时使用。
13
盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloride
77年在德国用于临床，79年我国试制成功 膜稳定作用类广谱抗心律失常药
O
1，3－二苯基取代 的丙酮衍生物
O N
OH H
同类药物
O
N
CH3
O
H2N
N CH3
H NO
2
H3C
CH3
丙吡胺
C2H5 N N C2H5
HN
西苯唑啉
OH
CH3
N
N H3C
吡美诺
10
IB类钠通道阻滞剂
CH3 R
利多 卡因 妥卡 尼 瑞卡 南
CH3 美西律
NHCOCH2N(C2H5)2 NHCOCH(CH3)NH2 NHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2 OCH2CH(CH3)NH2
结构特点：喹啉环-羟甲基-奎核碱环 4个手性碳（3R, 4S, 8R, 9S），药用右旋体 奎核碱环中的N碱性较强，喹啉环的N碱性较弱
硫酸盐水溶性不够大，只适合制成片剂
5
非对映异构体
都具有抗疟作用
CH2 CH 3 H
CH2 CH H
CH3O
6'
7'
24
7
5
HN
HO
1
8
6
5'
9H
4' 3'
2'
8'
N
21
学习要求
熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用 特点。
掌握盐酸胺碘酮的结构、理化性质、体内代 谢、临床应用及合成路线。
掌握硫酸奎尼丁的理化性质、应用。 了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应
用。
22
14
二、钾通道阻滞剂
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道。 种类多，有几十种亚型 钾通道抑制剂很多
无机物Cs+（铯）、Ba2+阻滞钾通道后，能致 人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用
• 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
15
ห้องสมุดไป่ตู้酸胺碘酮
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
钠，钾通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
1
抗心率失常药的分类
Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类
I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，Ic II类：-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物（钾通道阻滞剂） IV类：钙拮抗剂
2
一、钠通道阻滞剂
18
合成路线
O
(C H 3C H2CH 2CO )2O
H3PO4
O
O
NH2NH2
O
KOH
Cl O CH 3
O AlCl3
ClCH2CH2N(CH2CH3)2 CH3ONa
O I2, KI
O
OCH3
O
I
C2H5
O
N
O
C2H5
I
O I
O
OH
I
19
代谢特点
1'
奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S
CH3O
1918 抗心律失常
HN H
OH
N 奎宁 Quinine
(-)8S:9R
1914 抗心律失常
抗心律失常作用较佳， 能避免奎宁引起的副作用
6
理化性质
碱性：二元碱，N1﹥N1’ 呈不同的盐 硫酸盐、二盐酸盐（酸性强，有刺激性）、葡萄 糖醛酸盐（可制注射液） 绿奎宁反应—奎宁生物碱的特征鉴别反应 本品水溶液 Br2水 氨水 翠绿色 灵敏，稀溶液仍呈显著的绿色 含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作 用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、 传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常 方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如普罗帕酮，醋酸 氟卡尼
4
（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
1970s作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
16
理化性质
稳定性 －其固体避光保存，3年不会分解 －其水溶液可发生不同程度的降解 －在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好
17
理化性质 羰基鉴别反应
－加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀
分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 吸收、起效慢，代谢半衰期长 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
20
钾通道阻滞剂发展
O S
N OH
OH N
伊布利特
O S
N OH
OH H N
H
索他洛尔
甲磺酰胺基成为新一类钾离子通道阻滞剂常见的功能基
11
盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride
O
NH2 HCl
氨基乙醇醚类 苯氧乙胺类
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中 毒、心梗、心脏手术所引起者）
12
IC类钠通道阻滞剂
作用：强大的钠通道抑制能力，对心肌的自律性和 传导性有强抑制作用，明显延长有效不应期，对冲 动形成、传导异常和早搏也有作用。
7
体内代谢
H3CO
H
H
HO
N
H OH CH2
2 位羟基 化 N
H3CO
HO H N H
H3CO
H
HO
N
H
N
H
2'位羟基 化
CH2
N OH
H CH2
H
HO
N
HO
H
N 6' 位O -去 甲基化
3位 双键的 加成
H3CO
H
HO
N
H
N
H CH2
H OH
8
临床应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
9
概念：抑制Na+内流 抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度 减慢传导 延长有效不应期
又称膜稳定剂 （Membrane-Depressen Drugs）
作用：抗心律失常
Ⅰ类抗心律失常药
3
钠通道阻滞剂分类
（对通道阻滞的选择不同和通道阻滞的特性不同）
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心 肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁，普 鲁卡因胺
缺陷：强致心律失常作用和对心肌收缩的抑制，甚 至导致罕见的室性心动过速或纤维性颤动，常在其 他药物无效时使用。
13
盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloride
77年在德国用于临床，79年我国试制成功 膜稳定作用类广谱抗心律失常药
O
1，3－二苯基取代 的丙酮衍生物
O N
OH H
同类药物
O
N
CH3
O
H2N
N CH3
H NO
2
H3C
CH3
丙吡胺
C2H5 N N C2H5
HN
西苯唑啉
OH
CH3
N
N H3C
吡美诺
10
IB类钠通道阻滞剂
CH3 R
利多 卡因 妥卡 尼 瑞卡 南
CH3 美西律
NHCOCH2N(C2H5)2 NHCOCH(CH3)NH2 NHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2 OCH2CH(CH3)NH2
结构特点：喹啉环-羟甲基-奎核碱环 4个手性碳（3R, 4S, 8R, 9S），药用右旋体 奎核碱环中的N碱性较强，喹啉环的N碱性较弱
硫酸盐水溶性不够大，只适合制成片剂
5
非对映异构体
都具有抗疟作用
CH2 CH 3 H
CH2 CH H
CH3O
6'
7'
24
7
5
HN
HO
1
8
6
5'
9H
4' 3'
2'
8'
N
21
学习要求
熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用 特点。
掌握盐酸胺碘酮的结构、理化性质、体内代 谢、临床应用及合成路线。
掌握硫酸奎尼丁的理化性质、应用。 了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应
用。
22
14
二、钾通道阻滞剂
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道。 种类多，有几十种亚型 钾通道抑制剂很多
无机物Cs+（铯）、Ba2+阻滞钾通道后，能致 人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用
• 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
15
ห้องสมุดไป่ตู้酸胺碘酮
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
钠，钾通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
1
抗心率失常药的分类
Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类
I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，Ic II类：-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物（钾通道阻滞剂） IV类：钙拮抗剂
2
一、钠通道阻滞剂