一致性评价过程辅料选择及质量标准的制定(共49张PPT)
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原料药一致性评价流程
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一致性评价PPT课件
否
变更处方
工艺
是
BE 通过
备案
不 等 效
BE试验
等 效
整理药学、BE研究资料
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
9
参比制剂选择和购买流程
参比制剂选择
C F D A 公布 目录
否
企业 申报 CFD
A
专家 审核 推荐
国际公认原研产品
是
国内上市药品
否
是
原研进口药品
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4
一致性评价
BE试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制 的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结 果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量 是否与原研发企业产品一致。
否
是
CFDA参比制剂备案
国外 上市 原研 药品 （优选 EU/US）
购买参比制剂
申请一次性进口
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
10
生物等效性试验（BE)备案流程
申请人信息、产品信息、处方工 艺、质量研究和质量标准、参比 制剂信息、稳定性研究、原料药、 试验方案设计、伦理委员会批准 证明文件。
5
一致性评价
参比制剂的选择
为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试 验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。强调参比制剂应选择原研发 企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加 因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验， 证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业 产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产 品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结 论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不 是严格意义上的完全一致。
[课件]质量和疗效一致性评价培训PPT
![[课件]质量和疗效一致性评价培训PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/ef3229558e9951e79b892761.png)
第7页
任
务
来
源
《国家药品安全“十二五”规划》
国发﹝2012﹞5号 2012年01月20日 发布
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》
国发﹝2015﹞44号 2015年08月18日 发布
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》
国办发﹝2016﹞8号 2016年03月5日 发布
2018年11月30日星期五
3
建立上市后化学药品仿制药质量评价体系
2018年11月30日星期五
仿制药质量一致性评价办公室
第10页
三、任 务 分 工
2018年11月30日星期五
仿制药质量一致性评价办公室
第11页
药品生产企业
1 按照公布品种目录确定自身开展评价品种
2 鼓励开展目录外品种的评价研究 3 主动选择参比制剂，开展对比研究 4 按期完成研究工作，递交申报资料 5 积极配合药监部门开展的检查、检验工作 6 通过评价的品种，严格按核准的处方、工艺生产
1 2 3 4 5 6 7 组织制定技术指导原则及申报资料要求 参比制剂的遴选与确认 组织对企业提交的参比制剂资料、补充申请资料及一致性评价资料进行审查
组织协调专家委员会工作
仿制药质量一致性评价工作的具体实施
橙皮书目录的建立与管理相关工作
开展对药品生产企业的指导
2018年11月30日星期五
仿制药质量一致性评价办公室
第18页
时
限
要
求
2007年前上市同剂型、同规格 需开展临床有效性试验和存在特殊情形 2007年后上市基药口服制剂 不同剂型、不同规格 不同酸根、不同碱基
基本药物 口服固体制剂
其他化学药品 口服固体制剂
一致性评价过程辅料选择及质量标准的制定
药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和 附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了 合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。
药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和 附加剂，包括那些具有控制药物释放、传递功能的物 质和可能在制剂工艺过程中加入但标明要求去除的物 质;是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了 合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。在一定 的情况下，某些药用辅料可以成为活性成分，此时应 符合药物要求。（甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯醇…）
稀 释 剂 可 以 影 响 制 剂 的 成 型 性 和 制 剂 性 能 （如粉 末流动性 、湿 法 颗 粒 或 干 法 颗 粒 成 型 性 、含 量 均 一 性 、 崩 解 性 、溶出 度 、片 剂 外 观 、片 剂 硬 度 和 脆 碎 度 、物 理 和 化 学 稳 定 性等 ） 。一 些 稀 释 剂 （如 微 晶 纤 维 素 ） 常 被 用 作 干 黏 合 剂 ，因为它 们在 最终 压片 的时 候能 赋予 片 剂 很髙 的强 度。
辅料的种类以及作用
第二种：黏合剂
黏合剂是指一类使无黏性或黏性不足的物料粉末 聚集成颗 粒 ，或压 缩 成 型 的 具黏 性 的 固体 粉末
或溶 液。
黏合剂通过改变微粒内部的黏附力生成
了 湿 颗 粒 （ 聚集 物 ） 。它 们 可 能 还 会 改 变 界
面 性 质 、黏 度 或 其替尼日本说明书相关文献查 询
伊马替尼日本审评报告理化特性 查询
伊马替尼日本仿制药审评报告溶 出相关信息
伊马替尼日本仿制药审评报告溶 出相关信息
伊马替尼阿根廷相关信息查询
阿根廷申报上市产品的处方查询 商品名+anmat+PDF搜寻也可
伊马替尼阿根廷相关信息查询
药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和 附加剂，包括那些具有控制药物释放、传递功能的物 质和可能在制剂工艺过程中加入但标明要求去除的物 质;是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了 合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。在一定 的情况下，某些药用辅料可以成为活性成分，此时应 符合药物要求。（甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯醇…）
稀 释 剂 可 以 影 响 制 剂 的 成 型 性 和 制 剂 性 能 （如粉 末流动性 、湿 法 颗 粒 或 干 法 颗 粒 成 型 性 、含 量 均 一 性 、 崩 解 性 、溶出 度 、片 剂 外 观 、片 剂 硬 度 和 脆 碎 度 、物 理 和 化 学 稳 定 性等 ） 。一 些 稀 释 剂 （如 微 晶 纤 维 素 ） 常 被 用 作 干 黏 合 剂 ，因为它 们在 最终 压片 的时 候能 赋予 片 剂 很髙 的强 度。
辅料的种类以及作用
第二种：黏合剂
黏合剂是指一类使无黏性或黏性不足的物料粉末 聚集成颗 粒 ，或压 缩 成 型 的 具黏 性 的 固体 粉末
或溶 液。
黏合剂通过改变微粒内部的黏附力生成
了 湿 颗 粒 （ 聚集 物 ） 。它 们 可 能 还 会 改 变 界
面 性 质 、黏 度 或 其替尼日本说明书相关文献查 询
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阿根廷申报上市产品的处方查询 商品名+anmat+PDF搜寻也可
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一致性评价(课堂PPT)
试验完成或终止一年内，在平台提交总结报告或情况说明。
未备案而开展的 BE试验，不受理
注册申请。
完成BE试验后，应将申报资料、备案信息及变更情况提交总局， 提出注册申请。承诺数据的真实、完整、规范。
2020/4/8
5
还有多长时间可等待？
❖ 2018年底的大限----2007年10月1日前批准的国家基本药物目录。 ❖ 首家通过后3年内----其他仿制药不通过评价的，注销文号。 ❖ 同一品种3家以上通过----招投标中不予考虑未通过的。
5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力
的要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不鼓励划分
亚组进行统计分析）。
筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入
选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，可入选试验药物
20拟20/适4/8用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
量水平； ❖ 完整的质量研究，修订、制订合理的质量标准； ❖ 动物生物利用度研究； ❖ 稳定性研究； ❖ 包材选择和包材相容性试验； ❖ 联系进行人体生物利用度研究； ❖ 协助企业完成工艺放大、工业化生产； ❖ 协助企业进行相关批文的申请。
2020/4/8
19
第1例入组前在临床试验 登记与信息公示平台完成 信息登记，并向社会公示
申请人信息、产品信息、 处方工艺、质量研究和质 量标准、参比制剂信息、 稳定性研究、原料药、试 验方案设计、伦理委员会
批准证明文件。
参比制剂、原料药、处方工艺等发生变更，应停止试验， 通过备案平台提交中止申请，总局公示。
提交备案变更资料，生成新备案号后重新开展试验。
药品文号和招投标是企业的生命，谁会不要命呢？
未备案而开展的 BE试验，不受理
注册申请。
完成BE试验后，应将申报资料、备案信息及变更情况提交总局， 提出注册申请。承诺数据的真实、完整、规范。
2020/4/8
5
还有多长时间可等待？
❖ 2018年底的大限----2007年10月1日前批准的国家基本药物目录。 ❖ 首家通过后3年内----其他仿制药不通过评价的，注销文号。 ❖ 同一品种3家以上通过----招投标中不予考虑未通过的。
5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力
的要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不鼓励划分
亚组进行统计分析）。
筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入
选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，可入选试验药物
20拟20/适4/8用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
量水平； ❖ 完整的质量研究，修订、制订合理的质量标准； ❖ 动物生物利用度研究； ❖ 稳定性研究； ❖ 包材选择和包材相容性试验； ❖ 联系进行人体生物利用度研究； ❖ 协助企业完成工艺放大、工业化生产； ❖ 协助企业进行相关批文的申请。
2020/4/8
19
第1例入组前在临床试验 登记与信息公示平台完成 信息登记，并向社会公示
申请人信息、产品信息、 处方工艺、质量研究和质 量标准、参比制剂信息、 稳定性研究、原料药、试 验方案设计、伦理委员会
批准证明文件。
参比制剂、原料药、处方工艺等发生变更，应停止试验， 通过备案平台提交中止申请，总局公示。
提交备案变更资料，生成新备案号后重新开展试验。
药品文号和招投标是企业的生命，谁会不要命呢？
国内药用辅料质量体系审核ppt课件
1.审计的定义
系统的、独立的对获得的证据进行文件记录的过程，并通过客观评价确
定与采用审计标准的差异程度
——源自美国质量协会
2.审计人员职业素养
工作经验（自查、内审等） 广泛的知识背景
敏锐观察能力 良好的沟通能力
领导力和影响力 一定的商业常识 较强的文字组织能力
3.审计目的 全面评价辅料供应商质量体系及供货能力
《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》 2010年9月/2011
药用辅料注册管理有待提高效率
《药用辅料注册申报资料要求》颁布于2005年；新的《药用辅料注
册管理办法》尚未出台（缺失药理毒理方面的研究资料申报要求）
对新型药用辅料批准速度较慢
14
Qilu Pharma
国内外药用辅料的差别
15
Qilu Pharma
4.制定审计计划
流程图
制定人及时间：由质保部汇同供销部、生产技术处一起，每年度于上年度
底或本年度初制定
需进行现场审计的供应商（确定需要现场审计的供应商—遵循以下原则）
新开关键物料的供货厂商 关键物料供货厂商按审计周期的复审计 关键物料的供货厂商的质量保证体系发生较大的变更 关键物料的供货产品出现严重质量问题，整改措施需要到现场核实的 采购部/质量部/生产部门认为需要进行现场审计的供货厂商
29
我公司对药用辅料监管--供应商的审计
Qilu Pharma
生产现场及水系统检查
厂房的洁净级别是否符合产品生产要求. 厂房所处的环境是否易造成对物料或产品的污染 厂房布局是否合理是否整洁、是否能有效的防止交叉污染 工艺用水系统是否满足适应生产需要（尤其是微生物限度、内毒 素要求的辅料）
30
我公司对药用辅料监管--供应商的审计
药物一致性评价ppt课件
+ BE临床价格大幅飙升
+ 临床基地参与一致性评价态度冷淡
22
仿制药替代原研药，目前时机尚未成熟我国仿制品质量与原研药尚存 差距
+ 生物等效与临床等效存在鸿沟 + 制备工艺、构型、辅料甚至包装储存等因素均可能影响药物疗效 + 仿制药疗效与安全性尚缺乏有力循证证据验证 + 未来随着多方面监管措施逐步完善，仿制药质量与安全性有所提升后，
20
2018年底前须完成仿制药一致性评价品种涉及诺华产品包括
+ 2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目 录
品名+ （截至2016剂年型 3月5日） 规格
卡马西平
片剂
0.1 （我们0.2）
缬沙坦胶囊
胶囊
80MG
环孢素胶囊
胶囊（我们软胶囊） 已批准所有规格
21
+ BE试验资源
+ CFDA公告《关于药物临床试验数据自查 情况的公告》（2015年第172号）涉及承接 人体生物等效性试验和一期临床试验的82 家机构，仅53家临床试验机构表示可以承 担BE/一期临床试验。
+ 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研 究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清） 中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释 放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指 标Cmax和AUC进行评价。
+ 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过 测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
12
研究对象
样本数 实验时间 优缺点
BE 健康者
18－24例 短期，少则几天 快速，片面
+ 临床基地参与一致性评价态度冷淡
22
仿制药替代原研药，目前时机尚未成熟我国仿制品质量与原研药尚存 差距
+ 生物等效与临床等效存在鸿沟 + 制备工艺、构型、辅料甚至包装储存等因素均可能影响药物疗效 + 仿制药疗效与安全性尚缺乏有力循证证据验证 + 未来随着多方面监管措施逐步完善，仿制药质量与安全性有所提升后，
20
2018年底前须完成仿制药一致性评价品种涉及诺华产品包括
+ 2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目 录
品名+ （截至2016剂年型 3月5日） 规格
卡马西平
片剂
0.1 （我们0.2）
缬沙坦胶囊
胶囊
80MG
环孢素胶囊
胶囊（我们软胶囊） 已批准所有规格
21
+ BE试验资源
+ CFDA公告《关于药物临床试验数据自查 情况的公告》（2015年第172号）涉及承接 人体生物等效性试验和一期临床试验的82 家机构，仅53家临床试验机构表示可以承 担BE/一期临床试验。
+ 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研 究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清） 中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释 放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指 标Cmax和AUC进行评价。
+ 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过 测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
12
研究对象
样本数 实验时间 优缺点
BE 健康者
18－24例 短期，少则几天 快速，片面
仿制药一致性评价与药品注册共46页PPT资料课件
2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动 力学研究和至少100对随机对照临床试验。 多个适应症的，每个主要适应症的病例数 不少于60对。避孕药应当进行人体药代动 力学研究和至少500例12个月经周期的开 放试验。
3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进 行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验， 一般为18至24例；
8. 电子刊物
1. 20191219 关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明 2. 20190311 关于仿制药 “CTD格式申报资料提交要求”征求意见的通知 3. 20191012 FDA宣布启动促进仿制药审批的新行动计划 4. 20191011 《化学药仿制药研究技术指导原则》修订稿征求意见通知 5.0121220 原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议 张震 6.20090810 “新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答 药品审评中心 7.20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一） 张星一 8. 20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二） 张星一 译 9. 20190819 从“已有国家标准药品”到“仿制药”----对“仿制药”定义变迁的几点思考 张哲峰 10.20190131 根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则 王水强 11. 20191127 从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量 霍秀敏 12.20190228 FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍 史继峰 13. 20190630 2019年FDA CDER新药和仿制药的审批情况和审评时限 董江萍 14. 20190807 中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项 审评一部药学组 15. 20190705 化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题 审评四部药学组
3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进 行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验， 一般为18至24例；
8. 电子刊物
1. 20191219 关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明 2. 20190311 关于仿制药 “CTD格式申报资料提交要求”征求意见的通知 3. 20191012 FDA宣布启动促进仿制药审批的新行动计划 4. 20191011 《化学药仿制药研究技术指导原则》修订稿征求意见通知 5.0121220 原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议 张震 6.20090810 “新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答 药品审评中心 7.20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一） 张星一 8. 20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二） 张星一 译 9. 20190819 从“已有国家标准药品”到“仿制药”----对“仿制药”定义变迁的几点思考 张哲峰 10.20190131 根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则 王水强 11. 20191127 从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量 霍秀敏 12.20190228 FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍 史继峰 13. 20190630 2019年FDA CDER新药和仿制药的审批情况和审评时限 董江萍 14. 20190807 中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项 审评一部药学组 15. 20190705 化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题 审评四部药学组
对国家仿制药质量一致性评价技术要点课件
要求
在进行仿制药质量一致性评价时，应确保评价方法的科学性和可靠性，严格按照国家相关法律法规和技术指导原 则进行操作。同时，应加强监管力度，对评价过程中发现的问题及时进行处理和整改，以确保评价结果的真实性 和公正性。
仿制药质量一致性
03
评价的技术要点
药学研究
药学研究是仿制药质量一致性评价的重要环节，包括 药学研究资料、药学研究报告和药学研究总结三个部
分享在仿制药质量一致性评价过程中积累的经验，包括评价标准的制定、评价方法的优化、评价过程 的规范化等方面的实践经验。
案例分析
案例选择与介绍
案例结论与建议
选择具有代表性的仿制药品种，介绍 其生产工艺、质量控制等方面的特点 。
根据案例分析结果，提出改进建议， 为其他仿制药品种的质量一致性评价 提供参考。
价的效率和效果。
加强国际合作与交流
加强与国际组织和先进国家的合作与交流 ，借鉴国际先进经验和技术，提升我国仿 制药质量一致性评价的整体水平。
强化监管和政策支持
加强监管力度，完善相关政策法规，为仿 制药质量一致性评价提供有力保障和支持 。
对国家仿制药质量一致 性评价技术要点课件
目录
• 引言 • 仿制药质量一致性评价概述 • 仿制药质量一致性评价的技术要点 • 仿制药质量一致性评价的实践与案例分析 • 问题与挑战 • 结论与展望
引言
01
目的和背景
目的
确保仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性，提升药品的安全性和有效性。
背景
随着医疗技术的发展和药品研发的进步，仿制药在临床治疗中占据重要地位。 但由于生产工艺、原料等方面的差异，仿制药与原研药的质量和疗效可能存在 差异。因此，需要进行仿制药质量一致性评价。
在进行仿制药质量一致性评价时，应确保评价方法的科学性和可靠性，严格按照国家相关法律法规和技术指导原 则进行操作。同时，应加强监管力度，对评价过程中发现的问题及时进行处理和整改，以确保评价结果的真实性 和公正性。
仿制药质量一致性
03
评价的技术要点
药学研究
药学研究是仿制药质量一致性评价的重要环节，包括 药学研究资料、药学研究报告和药学研究总结三个部
分享在仿制药质量一致性评价过程中积累的经验，包括评价标准的制定、评价方法的优化、评价过程 的规范化等方面的实践经验。
案例分析
案例选择与介绍
案例结论与建议
选择具有代表性的仿制药品种，介绍 其生产工艺、质量控制等方面的特点 。
根据案例分析结果，提出改进建议， 为其他仿制药品种的质量一致性评价 提供参考。
价的效率和效果。
加强国际合作与交流
加强与国际组织和先进国家的合作与交流 ，借鉴国际先进经验和技术，提升我国仿 制药质量一致性评价的整体水平。
强化监管和政策支持
加强监管力度，完善相关政策法规，为仿 制药质量一致性评价提供有力保障和支持 。
对国家仿制药质量一致 性评价技术要点课件
目录
• 引言 • 仿制药质量一致性评价概述 • 仿制药质量一致性评价的技术要点 • 仿制药质量一致性评价的实践与案例分析 • 问题与挑战 • 结论与展望
引言
01
目的和背景
目的
确保仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性，提升药品的安全性和有效性。
背景
随着医疗技术的发展和药品研发的进步，仿制药在临床治疗中占据重要地位。 但由于生产工艺、原料等方面的差异，仿制药与原研药的质量和疗效可能存在 差异。因此，需要进行仿制药质量一致性评价。
仿制药质量一致性评价工作培训ppt课件可修改全文
技术评审
工作程序
省局接收
研制现场核查 生产现场检查
临床数据核查
抽取3批样品
企业
申报
省局汇总
初审
药检所 复核检验
受理
工作程序
总局一致性评价 办公室组织
技术评审
中检院 仿制药质量研
究中心
总局药品审评 中心
仿制药部
审评
•总局审核查验中心抽查结果
•有因检查结果
•企业补充资料
专家委员会
审议
总局批准 上网公告
评价方 法
评价方法
※ 参比制剂遴选
►首选国内上市原研药品，原研地产化药品作参比制剂， 需先证明与原研药品一致。 ►选用国内上市国际公认的同种药品。 ►选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
评价方法
※ 参比制剂遴选
►企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性 试验。
评价方法
※ 参比制剂遴选
药检所
药检所复核检验
省局汇总初审
总局受理中心汇总初审
总局核查中心抽查结果
总局一致性评价办公 室组织技术评审
总局核查中心药品境 内核查、境外研制现 场和境外生产现场进
行抽查
中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部
企业补充资料
专家委员会审议
总局批准 上网公告
境内外同时有上市许可，境内同一条生 产线生产的药品一致性评价认定程序
背景介绍
※ 政策的密集出台
►2015年8月13日以来，围绕药品改革，提升药品质量， CFDA先后出台公告通告、征求意见、政策解读、工作文 件等60余项。
其中，不乏MAH制度、药品注册管理办法（修订稿）、 化学药品新注册分类改革工作方案等重量级文件。
工作程序
省局接收
研制现场核查 生产现场检查
临床数据核查
抽取3批样品
企业
申报
省局汇总
初审
药检所 复核检验
受理
工作程序
总局一致性评价 办公室组织
技术评审
中检院 仿制药质量研
究中心
总局药品审评 中心
仿制药部
审评
•总局审核查验中心抽查结果
•有因检查结果
•企业补充资料
专家委员会
审议
总局批准 上网公告
评价方 法
评价方法
※ 参比制剂遴选
►首选国内上市原研药品，原研地产化药品作参比制剂， 需先证明与原研药品一致。 ►选用国内上市国际公认的同种药品。 ►选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
评价方法
※ 参比制剂遴选
►企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性 试验。
评价方法
※ 参比制剂遴选
药检所
药检所复核检验
省局汇总初审
总局受理中心汇总初审
总局核查中心抽查结果
总局一致性评价办公 室组织技术评审
总局核查中心药品境 内核查、境外研制现 场和境外生产现场进
行抽查
中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部
企业补充资料
专家委员会审议
总局批准 上网公告
境内外同时有上市许可，境内同一条生 产线生产的药品一致性评价认定程序
背景介绍
※ 政策的密集出台
►2015年8月13日以来，围绕药品改革，提升药品质量， CFDA先后出台公告通告、征求意见、政策解读、工作文 件等60余项。
其中，不乏MAH制度、药品注册管理办法（修订稿）、 化学药品新注册分类改革工作方案等重量级文件。
仿制药一致性评价PPT模板课件
按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究&
第四部分 一致性评价研究内容
PART 04
有关物质
有关物质;其正确的定义是：有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等&
有关 物质
中间 体
聚合 体
起始 原料
副产 物
降解 产物
有关物质
有关物质是药品的关键质量属性之一;涉及药品的安全性和质量可控性，因此对有关物质的认知，尤其是对药品质量有显著影响的有关物质的认知，非常必要&由于有关物质的相对不确定性，往往使得有关物质的控制变得繁杂而缺少头绪。当前的仿制药一致性评价中，如何对仿制药的关键质量属性—— 有关物质进行评价，成为瓶颈之一。
上市前未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按有关规定开展一致性评价。
改剂型、改盐基的仿制品种
需按照CFDA发布的相关指导原则开展一致性评价。
国内特有、膳食补充、辅助治疗等品种
由CFDA发布品种名单，并会同行业协会等机构共同研究评价方法，经专家委员会论证后，另行发布。
仿制药的基本概括
仿制药一致性评价的时限要求
生物等效性试验
药代动力学研究
对于大多数药物而言;生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较& 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
第四部分 一致性评价研究内容
PART 04
有关物质
有关物质;其正确的定义是：有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等&
有关 物质
中间 体
聚合 体
起始 原料
副产 物
降解 产物
有关物质
有关物质是药品的关键质量属性之一;涉及药品的安全性和质量可控性，因此对有关物质的认知，尤其是对药品质量有显著影响的有关物质的认知，非常必要&由于有关物质的相对不确定性，往往使得有关物质的控制变得繁杂而缺少头绪。当前的仿制药一致性评价中，如何对仿制药的关键质量属性—— 有关物质进行评价，成为瓶颈之一。
上市前未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按有关规定开展一致性评价。
改剂型、改盐基的仿制品种
需按照CFDA发布的相关指导原则开展一致性评价。
国内特有、膳食补充、辅助治疗等品种
由CFDA发布品种名单，并会同行业协会等机构共同研究评价方法，经专家委员会论证后，另行发布。
仿制药的基本概括
仿制药一致性评价的时限要求
生物等效性试验
药代动力学研究
对于大多数药物而言;生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较& 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
一致性评价ppt课件
• 其实，早在2013年，国家局就已经发布了“关于开展仿制药一致 性评价的通知”，并配套了工作方案和工作计划，如下： • 2013年，开展50个基本药物品种质量一致性评价工作。 • 2015年，全面完成基本药物目录基本药物质量一致性审查工作。
20160318文件参比制剂的备案资料要求参比制剂备案表202022320产品一致性评价be临床机构遴选药学一致性评价化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求试行20160817文件普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则未改变处方工艺改变处方工艺已上市化学药品变更研究的技术指导原则be样品制备及通过伦理be试验备案化学药be试验备案信息表20151201国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告2015年第257号202022321be试验以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告2015年第228号附件药物临床试验数据现场核查要点药学评价资料be试验资料未改变处方工艺的提交仿制药质量和疗效一致性评价申请表生产现场检查申请和研究资料四套其中一套为原件改变处方工艺的参照药品注册补充申请的要求申报药品补充申请表生产现场检查申请和研究资料四套其中一套为原件
• 这次药品改革的另一个重头戏就是药品注册分类改革，新发布的化学药品注 册分类方案明显简化了药品分类方式，直接把药品注册分为新药（创新药、 改良药）和仿制药（仿国外、仿国内）两类。 • 相信新修订的药品注册管理办法也会很快发布。 • 为解决药品注册申请积压，总局还发布了“关于解决药品注册申请积压实行 优先审评审批的意见”（食药监药化管〔2016〕19号），对具有明显临床价 值的7种情况、防治7种疾病且具有明显临床优势的药品列入优先审评审批流 程。近期CDE也分别发布了HCV、抗肿瘤药物的优先审评名单，相信对新药研 发会有很强的导向作用。 • 已经公布的“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”（2016年第80号 通告）也根据新的注册分类按“1、2、3、5.1”和“4、5.2”分别提交申报 资料，其中的MAH、辅料包材关联审评等等都透露出一些新的信号。
一致性评价过程辅料选择及质量标准的制定PPT课件
对于一些无法通过文献获取的辅料可以尝试采用逆 拆方的方式进行测定。
2020/2/23
7
伊马替尼相关文献查询
说明书：可通过FDA官网，EMC,日本相关网站进行 检索。当然国内做的比较好的药智，drugfuture均可以 查到。
FDA官网： /scripts/cder/daf/index.cf m
中国药典2015版四部中对于辅料的要求新增了辅 料功能性指标、GMP管理、安全性评价、实行分级管 理。所以尤其一些国家局认为的一些矫味剂，香精， 香料，色素，pH调节剂，无机盐等应增加供应商的审 计，GMP管理的审查等等。
《9 6 0 1 药用辅料功能性指标研究指导原则》 《 0 2 5 1 药用辅料 》
2020/2/23
5
辅料在一致性评价中选择的依据
一致性评价要求自制品和原研制剂达到质量和疗 效一致，其中疗效一致最终体现在BE一致。一般情况 下需要体外溶出曲线一致，才能最终试验疗效一致。 想要达到溶出曲线一致首先要求自制品和原研的辅料 种类乃至用量一致。
原研制剂的辅料种类可以通过查询原研说明书获 得。说明书中介绍了辅料的种类以及个别辅料的型号， 不同型号的辅料功能差距很大，需要特殊注意。
2020/2/23
3
辅料定义
在作为非活性物质时，药用辅料除了赋形、充当载体、 提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功 能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的 重要成分。因此应关注药用辅料本身的安全性以及药 物-辅料相互作用及其安全性。
2020/2/23
4
2015版药典对辅料的要求
2020/2/23
日期：2017.07.08
1
辅料关注的主要因素
1、辅料在制剂中的意义 2、辅料在一致性评价中的选择依据及量的测定 3、辅料的种类及作用 4、辅料的选择和一致性评价的关键影响因素 5、仿制药一致性评价对药用辅料行业的影响 6、药用辅料企业迎来的机遇与挑战
2020/2/23
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伊马替尼相关文献查询
说明书：可通过FDA官网，EMC,日本相关网站进行 检索。当然国内做的比较好的药智，drugfuture均可以 查到。
FDA官网： /scripts/cder/daf/index.cf m
中国药典2015版四部中对于辅料的要求新增了辅 料功能性指标、GMP管理、安全性评价、实行分级管 理。所以尤其一些国家局认为的一些矫味剂，香精， 香料，色素，pH调节剂，无机盐等应增加供应商的审 计，GMP管理的审查等等。
《9 6 0 1 药用辅料功能性指标研究指导原则》 《 0 2 5 1 药用辅料 》
2020/2/23
5
辅料在一致性评价中选择的依据
一致性评价要求自制品和原研制剂达到质量和疗 效一致，其中疗效一致最终体现在BE一致。一般情况 下需要体外溶出曲线一致，才能最终试验疗效一致。 想要达到溶出曲线一致首先要求自制品和原研的辅料 种类乃至用量一致。
原研制剂的辅料种类可以通过查询原研说明书获 得。说明书中介绍了辅料的种类以及个别辅料的型号， 不同型号的辅料功能差距很大，需要特殊注意。
2020/2/23
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辅料定义
在作为非活性物质时，药用辅料除了赋形、充当载体、 提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功 能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的 重要成分。因此应关注药用辅料本身的安全性以及药 物-辅料相互作用及其安全性。
2020/2/23
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2015版药典对辅料的要求
2020/2/23
日期：2017.07.08
1
辅料关注的主要因素
1、辅料在制剂中的意义 2、辅料在一致性评价中的选择依据及量的测定 3、辅料的种类及作用 4、辅料的选择和一致性评价的关键影响因素 5、仿制药一致性评价对药用辅料行业的影响 6、药用辅料企业迎来的机遇与挑战
品质一致性管理课件PPT
工艺方法的防误和控制措施： （1）保证定位装置的准确性，严格首件检验，并保证定位中心准确，防止加工特性值数据分布中心
偏离规格中心； （2）加强技术业务培训，使操作人员熟悉定位装置的安装和调整方法，尽可能配置显示定位数据的
装置； （3）加强定型刀具或刃具的刃磨和管理，实行强制更换制度； （4）积极推行控制图管理，以便及时采取措施调整； （5）严肃工艺纪律，对贯彻执行操作规程进行检查和监督。 （6）加强工具工装和计量器具管理，切实做好工装模具的周期检 的认识、技术 熟练程度、身 体状况等
机器设备、工 夹具的精度和 维护保养状况 等
材料的成分、 物理性能和化 学性能等
这里包括加工 工艺、工装选 择、操作规程 等
工作地的温度、 测量时采取的
湿度、照明和 方法是否标准、
清洁条件等
正确
.
4
1、操作人员影响因素
凡是操作人员起主导作用的工序所生产的缺陷，一般可以由操作人员控制造成操作误差的主要原因有：质量 意识差；操作时粗心大意；不遵守操作规程；操作技能低、技术不熟练，以及由于工作简单重复而产生厌烦 情绪等
验结果的有效性，并记入有关文件。
9
6、环境的因素
所谓环境，一般指生产现场的温度、湿度、噪音干扰、 振动、照明、室内净化和现场污染程度等。
在确保产品对环境条件的特殊要求外，还要做好现场的整 理、整顿和清扫工作，大力搞好文明生产，为持久地生产 优质产品创造条件。
10
二：对原材料一致性的控制
1
5
2、机器设备因素
主要控制措施有： （1）加强设备维护和保养，定期检测机器设备的关键精度和性能
项目，并建立设备关键部位日点检制度，对工序质量控制点的设备 进行重点控制；
偏离规格中心； （2）加强技术业务培训，使操作人员熟悉定位装置的安装和调整方法，尽可能配置显示定位数据的
装置； （3）加强定型刀具或刃具的刃磨和管理，实行强制更换制度； （4）积极推行控制图管理，以便及时采取措施调整； （5）严肃工艺纪律，对贯彻执行操作规程进行检查和监督。 （6）加强工具工装和计量器具管理，切实做好工装模具的周期检 的认识、技术 熟练程度、身 体状况等
机器设备、工 夹具的精度和 维护保养状况 等
材料的成分、 物理性能和化 学性能等
这里包括加工 工艺、工装选 择、操作规程 等
工作地的温度、 测量时采取的
湿度、照明和 方法是否标准、
清洁条件等
正确
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4
1、操作人员影响因素
凡是操作人员起主导作用的工序所生产的缺陷，一般可以由操作人员控制造成操作误差的主要原因有：质量 意识差；操作时粗心大意；不遵守操作规程；操作技能低、技术不熟练，以及由于工作简单重复而产生厌烦 情绪等
验结果的有效性，并记入有关文件。
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6、环境的因素
所谓环境，一般指生产现场的温度、湿度、噪音干扰、 振动、照明、室内净化和现场污染程度等。
在确保产品对环境条件的特殊要求外，还要做好现场的整 理、整顿和清扫工作，大力搞好文明生产，为持久地生产 优质产品创造条件。
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二：对原材料一致性的控制
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2、机器设备因素
主要控制措施有： （1）加强设备维护和保养，定期检测机器设备的关键精度和性能
项目，并建立设备关键部位日点检制度，对工序质量控制点的设备 进行重点控制；
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料药的一些理化特性，原研制剂稳定性，溶出曲线， 生物等效对比研究信息，等等。
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日文翻译网址
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说明书及审评报告下载网址 日本文献可以查到关于原研上市的一些信息，包括原
阿根廷申报上市产品的处方查询 商品名+anmat+PDF搜寻也可
伊马替尼阿根廷相关信息查 询
辅料在一致性评价中用量的 依据
在原研拟拆方中重点关注辅料测定的准确性以及专 属性。 拟拆方在实际操作中需要综合考虑原研制剂的特点 进行方法筛选。比如原辅料的溶解度差异，结构差异 等。 我公司在一致性评价的过程中及美国ANDA药品 的申报过程中对一些辅料的测定，积累了一些丰富的 经验。
一致性评价-辅料篇
日期：2017.07.08
辅料关注的主要因素
1、辅料在制剂中的意义 2、辅料在一致性评价中的选择依据及量的测定 3、辅料的种类及作用 4、辅料的选择和一致性评价的关键影响因素 5、仿制药一致性评价对药用辅料行业的影响 6、药用辅料企业迎来的机遇与挑战
辅料定义
2010版和2015版药典对辅料的定义
药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和
附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了 合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。
药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和
附加剂，包括那些具有控制药物释放、传递功能的物 质和可能在制剂工艺过程中加入但标明要求去除的物 质;是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了 合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。在一定 的情况下，某些药用辅料可以成为活性成分，此时应 符合药物要求。（甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯醇…）
辅料定义
在作为非活性物质时，药用辅料除了赋形、充当载体
、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要 功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性 的重要成分。因此应关注药用辅料本身的安全性以及 药物-辅料相互作用及其安全性。
2015版药典对辅料的要求
中国药典2015版四部中对于辅料的要求新增了辅 料功能性指标、GMP管理、安全性评价、实行分级管 理。所以尤其一些国家局认为的一些矫味剂，香精， 香料，色素，pH调节剂，无机盐等应增加供应商的 审计，GMP管理的审查等等。 《9 6 0 1 药用辅料功能性指标研究指导原则》 《 0 2 5 1 药用辅料 》
伊马替尼相关文献查询
说明书：可通过FDA官网，EMC,日本相关网站进 行检索。当然国内做的比较好的药智，drugfuture均 可以查到。 FDA官网： /scripts/cder/daf/index .cfm 欧盟官网： /emc/search 日本官网： http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/
辅料在一致性评价中选择的 依据
一致性评价要求自制品和原研制剂达到质量和疗 效一致，其中疗效一致最终体现在BE一致。一般情况 下需要体外溶出曲线一致，才能最终试验疗效一致。 想要达到溶出曲线一致首先要求自制品和原研的辅料 种类乃至用量一致。 原研制剂的辅料种类可以通过查询原研说明 书获得。说明书中介绍了辅料的种类以及个别辅料的 型号，不同型号的辅料功能差距很大，需要特殊注意 。
辅料在一致性评价中用量的 依据
液相检测
滴定 减重法
显色反应
傅里叶红外
辅料的种类以及作用
辅料在制剂中按照作用共分为66种。常用的
辅料种类共计十几种，我们按照功能分类将 其中一致性评价常用的几种类型辅料进行简 述。 第一种：稀释剂 稀 释 剂 也 称 填 充 剂 ，指制剂中用来 增加体积或重量的成分 。常 用 的 稀 释 剂包 括淀 粉、蔗 糖 、乳 糖 、预 胶 化 淀 粉 、微 晶 纤 维 素 、无 机 盐 类 和 糖 醇 类 等 。 稀释剂可以影响制剂的成型性和
辅料在一致性评价中用量的 依据
原研制剂中的辅料用量一般采用原研逆拆方或者 查询相关文献获得。 文献获取方式一般采用查询原研专利获得部分有用 信息。个别品种如果在阿根廷上市可以通过查询阿根 廷相关网站（ .ar/principal.asp ）获取辅料用量。 对于一些无法通过文献获取的辅料可以尝试采用逆 拆方的方式进行测定。
伊马替尼FDA相关文献查询
伊马替尼相关文献查询（说 明书及审评报告）
伊马替尼相关说明书辅料查 询
伊马替尼相关专利查询
美国橙皮书： https:///scripts/cder/ob/pate
nt_info.cfm?Product_No=001&Appl_No=021588&Appl _type=N
辅料的种类以及作用
第二种：黏合剂
黏合剂是指一类使无黏性或黏性不足的物料粉末 聚集成颗 粒 ，或压 缩 成 型 的 具黏 性 的 固体 粉末 或溶 液。 黏合剂通过改变微粒内部的黏附力生成 了 湿 颗 粒 （ 聚集 物 ） 。它 们 可 能 还 会 改 变 界 面 性 质 、黏 度 或 其 他 性 质 。在 干 燥 过 程 中 ， 它 们 可 能 产 生 固 体 桥 ，赋 予 干 颗 粒 一 定 的机 械强度。