药用静脉注射乳剂研究进展

药用静脉注射乳剂研究进展

作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数： 424 更新时间：2005-9-1

[关键词]：静脉注射乳剂,作用机制

健康网讯：

静脉注射乳剂始于营养型静脉注射乳剂的研究开发,1962年Intralipid在瑞典成功开发并证明其安全有效，这为药用静脉注射乳的发展奠定了基础。脂肪乳作为一种新的载药剂型，由于其对药物具有缓释、控释、靶向定位作用，降低药物毒性等优点越来越受到研究者的关注。很多药物以脂肪乳为载体，如地塞米松、地西泮、丙泊酚（异丙酚）等形成新的传递系统；而榄香烯乳、康来特注射液（薏仁油的乳剂）、鸦胆子油乳注射液等均是目前临床使用的静脉乳剂。在抗肿瘤、抗微生物、抗心脑血管疾病等领域中，药用静脉注射乳发挥了独特的疗效。药用静脉注射乳已是当今药物释放系统的研究热点。本文就药用静脉注射乳剂近几年的研究进展做一综述。

1 抗肿瘤药物

近几年研究显示中药活性成分对肿瘤具有独特疗效，然而传统的剂型对于发挥其生物活性有很大制约。喜树碱对动物及人体实体瘤均有较好的疗效，但由于对消化系统和泌尿系统的毒性影响了临床应用。为了提高组织分布的选择性，将其制成了静脉注射乳剂。取喜树碱精氨酸盐与甘油混匀，于 80℃恒温水浴加热，加入豆磷脂，转入高速组织捣碎机内以8000r/min速度处理3min,使豆磷脂均匀分散，将预热至80℃的大豆油加入上述液体，用高速组织捣碎机制成初乳，在初乳中加入预热的注射用水至足量，移至胶体磨内循环处理至镜检油滴直径在0.1-0.8μm内。该制剂静脉给药后，喜树碱的药物浓度在肝脏分布较高，比血中药物浓度高5 倍多，比在胃、肠中高10倍多，比在肾中高2～3倍。临床试验证明提高了肝靶区的药物浓度，降低了胃、肠及肾脏的毒副反应，使肝癌的化疗效果得以提高。

鸦胆子系苦木科鸦胆子属植物Brucea javani- ca（L.）Merr.的种子，10％鸦胆子油局部注射能有效地治疗宫颈癌，临床又相继报道了使用鸦胆子治疗直肠癌、食道癌、肺癌及前列腺癌等案例。而鸦胆子油静脉注射乳剂相比常规剂型对GRC-1及RLC- 310细胞的生长均有明显的抑制作用，且鸦油乳能升高白细胞，提高机体免疫力，无明显不良反应。在临床化疗中与常规化疗药物联合应用，可减少常规化疗药物的毒副作用，最大限度地发挥药物抗肿瘤的协同作用。

前列腺素(PGs)抗癌抗菌素，如△12-PGJ2和△7-PGAL均有效抑制癌基因表达。采用人癌细胞研究显示，抗癌抗菌素TEI-9038和TEI-9826表现出明显的抗癌活性，起初静脉注射脂肪乳剂Lipo TEI-9038被选为临床研究对象，但由于其体内的不稳定性和毒性作用

而被淘汰；Lipo TEI-9826因其在血浆中稳定而被用于临床前研究，药动学与毒理学研究表明，对于抗癌药物TEI-9826，脂肪乳剂是一种很合适的给药剂型。

随着药用静脉注射乳剂的研究深人，传统的抗癌药物博莱霉素、氟尿嘧啶等也采用这一新剂型，临床试验证明疗效显著。

2 抗微生物、抗寄生虫病药物

两性霉素B(AmB)作为临床抗真菌药物己应用多年，然而常规剂型在治疗抗真菌的过程中常出现肾毒性。载药乳剂的生产是通过将药物微粉化，快速搅拌加至Lipo fundin N20％，然后使用Micron LAB40进行高压乳匀（生产条件规定在45℃，压力 150 MPa,5～20次乳匀循环）。静脉注射乳剂可以有效降低肾毒性，提高药物靶向性，器官分布研究显示AmB在肝、脾内聚集，而在肾内的蓄积明显降低。文献还报道了AmB脂肪乳在治疗利什曼病（黑热病）的过程中充分发挥了疗程短、花费低的优点。

肉桂提取物具有抑制幽门螺杆菌的作用，其静脉注射乳剂具有广阔的应用前景。国内研制的去氢骆驼蓬碱注射乳剂，篙甲醚靶向性静脉乳剂，临床前实验证明安全有效。去氢骆驼蓬碱（HAR）是从蒺藜科植物骆驼蓬（Peganum harmala L.）种子中提取分离得到的有效成分，有抗菌、消炎、止痒、抗原虫等多种药理活性。动物体内药动学研究表明， HAR静脉注射乳剂和HAR水溶液两种剂型的分布容积及清除率存在显著差异（P＜0.001），给予乳剂后，药物在体内的平均驻留时间明显大于水溶液，说明乳剂比水溶液的缓释作用好。将3H标记后的HAR分别制备静脉注射乳剂、水溶液剂和靶向制剂脂质体，小鼠各脏器组织分布研究结果发现，乳剂在肝和胸腺的分布具有明显的定向性，在肝中5 min即达高峰，在6h又出现第2个药量高峰；在胸腺中的分布自5 min至6h逐渐升高；在脑中持续保持低分布。水溶液剂在肺、肾、肌肉中持续表现出高分布；在脑中表现高分布，说明游离的HAR分子易通过血脑屏障转运，这可能是HAR水溶液的神经系统毒性较大的直接原因。将乳剂和水溶液剂以相同途径、相同剂量给药，乳剂中药物在肝、脾的分布显著增高（P＜0.001），脑和胃的分布显著降低（P＜0.001），在血中的分布也明显减少（P＞0.05）。同样与脂质体相比，药物在肝的分布无明显差异（P＞0.0 5），在脾的分布显著增高（P＜0.001），在胃、脑的分布明显低于脂质体给药（P＜0.001），在血中的分布也明显降低(P＜0.05)。实验证明，将HAR制成静脉注射乳后，改善了药物在体内的组织分布特征，有效降低了药物在脑的分布，提高了药物在肝、脾、淋巴系统的分布，可增强药效，降低神经系统的毒副作用。

篙甲醚是青篙素的衍生物，在水中几乎不溶，目前临床使用油针剂，使快速抢救治疗受到一定限制。肝脏是疟原虫红内期的首先和主要寄生处，静脉乳剂可增加在肝区滞留时间，因而起到长效作用。静脉注射篙甲醚脂肪乳剂显著降低复燃率，因此在抗恶性凶险型疟疾，尤其是在抢救凶险型脑疟患者方面，具有优良的实用价值，同时可以免去油针剂在临床使用中的种种不便。

3 心血管药物

心血管疾病已经严重威胁人类健康。氟碳化合物乳剂素有人造血液之称，可以结合并输送氧和二氧化碳，增加血液的携氧能力，同时对于血管栓塞亦有很好的疗效，国内外已临床应用于失血性休克及缺血性心脑血管病的治疗。脑外伤后静脉输注氟碳化合物乳剂，在外伤局部脑血流下降时，血液增加的携氧能力，可以部分弥补下降的血流量，维护脑组织生存必需的供氧量并带走二氧化碳，有可能减轻继发性脑损害。实验证明：氟碳化合物乳剂可增强动物对高颅压的耐受性，降低死亡率，使升高的颅内压较快回降，创伤灶附近神经元变性坏死的数量明显减少。推测其机制除改善脑组织的氧合外，也可能与其抑制网状内皮系统和中性粒细胞活性的作用有关。

下肢静脉病是常见的周围血管病之一，可归纳为静脉血流倒流性和回流障碍性疾病两大类。前列腺素E1脂肪乳注射液（Lipo P GE1）治疗下肢静脉性疾病效果显著，不仅能明显改善各种临床症状，而且能一定程度降低纤维蛋白质，对血栓患者具有抗血栓作用。与传统的粉针剂不同，Lipo PGE1靶向性地作用于闭塞的血管，达到很好的治疗效果，而用量远远低于传统剂型的给药剂量；同时又巧妙地利用了药物载体的屏障作用，减少药物的失活率，降低了注射部位刺激等不良反应的发生。

4 麻醉药物

丙泊酚即2，6-二异丙基苯酚是一种新型静脉麻醉药，其静脉注射乳剂具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全，不良反应少的特点。丙泊酚静脉注射乳剂是将精制蛋黄卵磷脂适量于烧杯，加入 2.5％甘油水溶液，磁力搅拌使之分散，作为水相。另取丙泊酚置于小烧杯，加适量精制大豆油混匀后，将其在搅拌下滴入水相，搅拌3 min,倒入组织捣碎机于1.0×104 r/min下捣碎3 min,取出，用2. 500 甘油水溶液定容，置高压乳匀机中匀化3次。静脉乳剂平均粒径要求小于或接近1μm,此法制备丙泊酚乳剂完全符合要求。注射乳剂黏度关系到制剂的通针性、稳定性等，黏度太小，粒子易聚沉，体系趋于不稳定；黏度太大，则通针性不好，注射不方便。试验测定此法所制备的丙泊酚乳剂均为牛顿流体，黏度不大，注射时通针性较好。文献报道将利多卡因加入丙泊酚中，以1，10的比例制成乳剂也可以起到很好的麻醉诱导作用。

5 其他药物

由于乳剂中的油滴可以被巨噬细胞大量吞噬，因此将抗炎药物制成乳剂，静注后容易浓集于炎症部位。脂溶性甾体激素类抗炎药物醋酸地塞米松制成乳剂后与地塞米松磷酸钠水针剂相比，醋酸地塞米松静注乳剂样品在低剂量(0.05 mg/kg)下与水针剂高剂量(0.3 mg/kg)对炎症的抑制率相当；醋酸地塞米松静注乳剂在脾、肺、炎症组织内有较高分布，而地塞米松磷酸钠水针剂在肌肉组织具有较高浓度。研究结果表明，将醋酸地塞米松制备成乳剂能够改变其在动物组织内的分布，提高抗炎活性，减少不良反应。