维格列汀片(JXHS1600018-19)申请上市技术审评报告

JXHS1600018-19
国家食品药品监督管理总局药品审评中心
2017年11月
一、基本信息 (4)
1.申请人信息 (4)
2.原料药及制剂基本情况 (4)
3.审评程序及审评与审核人员信息 (5)
4.审评经过 (6)
5.其他 (6)
二、核查与检验等情况 (6)
1.研制现场核查情况 (6)
2.样品检验情况 (6)
3.申请人获得申报剂型的GMP证书情况 (6)
三、综合审评意见 (6)
1.适应症/功能主治 (6)
2.药理毒理评价 (7)
3.原料和/或制剂评价 (9)
4.支持上市申请的关键性临床数据及评价 (9)
（1）临床药理学评价： (9)
（2）有效性评价 (9)
（3）安全性评价数据 (13)
（4）临床试验数据分析与评价 (14)
（5）风险分析与控制 (14)
（6）获益与风险评估 (14)
5.评价过程中发现的主要问题及处理 (14)
四、三合一审评情况 (15)
1.生产现场检查情况 (15)
2.抽样检验情况 (15)
3.遗留问题的解决情况， (15)
4.技术审评的总体评价 (15)
五、技术审评意见 (16)
1.技术结论 (16)
2.上市后要求 (17)
3.上市后风险控制 (17)
4.提请注册司关注的相关问题 (17)
批准日期：2017年 9月20日
维格列汀片（JXHS1600018-19）
申请增加适应症技术审评报告
一、基本信息
1.申请人信息
2.原料药及制剂基本情况
3.审评程序及审评与审核人员信息（略）
4.审评经过
总局受理日期：2016-02-26
药审中心承办日期：2016-03-22
2017-01-17暂停审评，等待临床核查报告
2017-07-11临床核查报告已到，启动审评
2017-08-03完成技术审评，送局审批。

5.其他
不适用。

二、核查与检验等情况
1.研制现场核查情况
不适用。

2.样品检验情况
不适用。

3.申请人获得申报剂型的GMP证书情况
生产厂：Novartis Pharma Stein AG
生产厂地址：Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
三、综合审评意见
1.适应症/功能主治
维格列汀片适用于治疗2型糖尿病，此次批准的适应症在已批准的适应症“当饮食和运动不能有效控制血糖时，本品可作为单药治疗”、“当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时，本品可与二甲双胍
联合使用”的基础上，增加了①当稳定剂量的胰岛素不能有效控制血糖时，本品可与胰岛素（合用或不合用二甲双胍）联合使用；②当稳定剂量的磺脲类药物仍不能有效控制血糖，本品可与磺脲类药物联合使用。

维格列汀是由瑞士Novartis Pharma Schweiz AG开发的高选择性二肽酰肽酶IV（DPP-4）抑制剂，用于治疗2型糖尿病。

目前已有全球110多个国家批准上市。

欧盟批准的适应症包括单药治疗、与二甲双胍/噻唑烷二酮类（TZD）/磺脲类的二药联合、与二甲双胍和磺脲类的三药联合、与胰岛素联用（伴/不伴二甲双胍）。

日本批准的适应症包括单药治疗及、与二甲双胍/磺脲类/TZD/格列奈类/α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物联用的二联疗法、与胰岛素联用。

本品2011年8月获准进口中国，商品名：佳维乐，规格50mg。

2.药理毒理评价
【药理毒理】
药理作用
维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性肠降血糖素GLP-1（胰高血糖素样多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。

通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。

在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。

已知GLP-1水平升高能导致消化道排空延迟，但这一现象在维格列汀给药后并未出现。

毒理研究
一般毒理
犬给药后可见心脏传导延迟现象，无反应剂量（No-effects dose）为15mg/kg（根据Cmax计算，为人体给药剂量100mg剂量时暴露水平（下同）的7倍）。

大鼠和小鼠给药后中可见肺泡巨噬细胞增多，药物的无反应剂量分别为25mg/kg（根据AUC计算，为人体暴露水平的5倍）以及750 mg/kg（142倍）。

犬给药后可见肠胃道症状，特别是软便、粘液便、腹泻，在高剂量组发现了便血。

未能确立药物的无反应剂量。

在短尾猴中进行的一项13周毒性试验中，当维格列汀给药剂量≥5mg/kg/天时，可见皮肤损伤，一般出现于四肢（手、足、耳部和尾部）。

5mg/kg/天剂量（约相当于人体暴露水平）下仅可见可逆性水疱，组织病理学检查未见异常。

剂量≥ 20mg/kg/天（约相当于人体暴露水平3倍）时，可见皮肤剥落、皮肤脱屑、结痂和尾部溃疡以及与之对应的组织病理学改变。

剂量≥80mg/kg/天时可见尾部坏死。

在为期4周的恢复期内，160mg/kg/天给药组动物的皮肤损伤未能恢复。

遗传毒性
维格列汀常规的体外和体内遗传毒性试验结果阴性。

生殖毒性
在大鼠中进行的生殖力与早期胚胎发育毒性试验中，未见对大鼠生育力、生殖行为以及早期胚胎发育的影响。

大鼠和家兔胚胎胎仔发育毒性试验中，大鼠给药后可见胎仔肋骨畸形，同时伴亲代动物体重减轻，无反应剂量为75mg/kg（为人体暴露水平的10倍）；家兔仅在母体出现严重毒性反应的情况下观察到胎仔体重减轻以及提示发育迟缓的骨骼畸形，其无反应剂量为
50mg/kg （为人体暴露水平的9倍）。

大鼠围产期毒性试验中，维格列汀剂量≥150mg/kg时可见母体动物毒性、F1代动物体重一过性减轻以及自主活动减少。

致癌性
小鼠2年致癌性试验中，小鼠经口给予维格列汀剂量高达1000mg/kg （约相当于人体暴露水平的240倍）。

剂量为500mg/kg(人体暴露水平的59倍)和100mg/kg(人体暴露水平的16倍)时，分别可见乳腺癌和血管肉瘤发生率增加。

大鼠2年致癌性试验中，经口给予维格列汀剂量达900mg/kg（约相当于人体暴露水平的200倍），未见肿瘤发生率增加。

3.原料和/或制剂评价
（略）
4.支持上市申请的关键性临床数据及评价
本品在国内进行了两项Ⅲ期临床研究，分别为本品与磺脲类药物联合用药的临床试验（LAF237A23154）以及本品与胰岛素联合治疗的临床试验（LAF237A23155)。

（1）临床药理学评价：
不适用。

（2）有效性评价
一、本品与磺脲类药物联合用药的临床试验（LAF237A23154）
试验设计
研究为多中心、随机化、平行、双盲、安慰剂对照的优效设计，计划纳入272 例患者（按1:1 的比例分配到维格列汀组和安慰剂组）。

主要目的是评
价在磺脲类单药治疗不能完全控制血糖的T2DM 患者中，添加维格列汀50mg qd治疗24 周后较安慰剂相比的有效性及安全性。

研究对象：
18-80岁、BMI为20-40kg/m2、服用稳定剂量的SU至少12周未能完全控制血糖（HbA1c 7.5%-11%）的男性和女性T2DM 患者。

研究用药物及给药方法：
导入期每日一次格列美脲，用量不变。

接受稳定格列美脲治疗的受试者在双盲治疗期以1:1 的比例随机分组接受24 周的维格列汀50mg qd 或安慰剂。

不允许调整研究药物（维格列汀或相匹配的安慰剂）的给药剂量。

维格列汀50 mg片剂：批号X0007/X0007A；
与维格列汀匹配的安慰剂片剂：批号X0001；
格列美脲2 mg片剂：批号B0045A/ B0044A
研究结果：
研究共纳入279 例患者（维格列汀组143 例，安慰剂组136 例）。

维格列汀组（6.3%）和安慰剂组（7.4%）中止研究药物治疗的患者百分比相似。

主要终点-HbA1c
在既往磺脲类药物单药治疗不能完全控制血糖的2 型糖尿病患者中，在研究终点时维格列汀50mg qd 与格列美脲联合治疗组的HbA1c 临床显著降低（−0.67%），而安慰剂组的降幅较小（-0.21%），与安慰剂组的差异（-0.45%），95% CI为(-0.67 , -0.24)，具有统计学意义（P<0.001）。

符合方案集的结果与全分析集相似。

次要终点
空腹血糖：格列美脲添加维格列汀治疗FPG降低-0.70 mmol/L，安慰剂组为-0.33 mmol/L，与安慰剂组的差异无统计学意义（p=0.16）。

符合方案集的结果与全分析集一致。

HbA1c达标患者比例：维格列汀组的有效率在数量上均高于安慰剂组（见表1），并且对于HbA1c ≤6.5%的类别，两个治疗组间的差异具有统计学显著性。

表1 在终点有效的患者数量（全分析集）
维格列汀 50mg qd+格列美脲
（N=142）n (%) 安慰剂+格列美脲
（N=133）n (%)
p-值
N1 141 (100.0) 133 (100.0)
有效率标准
至少达到一条标准18 (12.8) 9 ( 6.8) 0.096
HbA1c ≤ 6.5%212/140 (8.6) 1/132 (0.8) 0.003
HbA1c ＜ 7%2 16/137 (11.7) 9/131 (6.9) 0.176
7% ≤基线HbA1c ≤
8%的患者的 HbA1c
< 7%3
8/ 36 (22.2) 4/ 35 (11.4) 0.225
二、本品与胰岛素联合用药的临床试验（LAF237A23155）
试验设计
研究为多中心、随机化、平行、双盲、安慰剂对照的优效设计，计划纳入284 例患者（按1:1 的比例分配到维格列汀组和安慰剂组）。

主要目的是评价在接受基础长效、中效或预混胰岛素稳定剂量治疗的（伴或不伴二甲双胍联合治疗）2型糖尿病的患者中，添加维格列汀50mg bid较安慰剂相比，治疗24周后的疗效及安全性。

研究对象：
年龄18-80岁，筛选期BMI≥20且≤40 kg/m2、HbA1c在7.5-11%之间、FPG<240 mg/dL（13.3 mmol/L），C肽≥0.6 ng/ml（≥0.20 nmol/L）的T2DM患者。

入组前接受稳定剂量（≤1单位/kg/天）的基础长效、中效或预混胰岛素至少12周；可接受稳定剂量的二甲双胍治疗（≥1500mg每日或最大耐受剂量）至少12周。

研究用药物及给药方法：
在2周的筛选期之后，按1：1 的比例随机分配维格列汀50mg bid 或安慰剂治疗，按照患者既往是否进行过二甲双胍治疗以及所用胰岛素的类型（长效、中效和预混胰岛素）对患者进行分层。

试验药品（维格列汀50mg片）为瑞士诺华生产的片剂（批号S0225），每日两次（早餐前服用1片，晚餐前服用1片）。

与试验药物相匹配的安慰剂（批号H773AG）由诺华提供。

研究结果：
研究共纳入中国患者235 例患者（维格列汀组117例，安慰剂组118例）。

完成研究的有221例（94%），维格列汀组111例，安慰剂组110例。

安慰剂组撤回知情同意的人数（6人）略高于维格列汀组（2人），其余原因中止研究的患者数在两组间相似。

主要终点-HbA1c
维格列汀50 mg bid 作为胰岛素稳定治疗（不考虑二甲双胍）的添加治疗与安慰剂相比，在研究终点时HbA1c 校正后平均变化（−0.80%）显著高于安慰剂组（-0.22%），组间差异-0.57%（96.6% CI为(-0.87,-0.27)）具有统计学意义（P<0.001）。

符合方案集的结果与全分析集相似。

次要终点
空腹血糖：维格列汀组的平均FPG变化为-0.17mmol/L，安慰剂组升高0.17mmol/L 。

两治疗组间的差异为-0.34mmol/L（95%CI为(-0.99,0.31)），不具有统计学显著性（p=0.301）。

符合方案集PPS变化与FAS集相似。

HbA1c达标患者比例：维格列汀组在HbA1c不同标准的达标率方面均显著高于安慰剂组，除HbA1c达到≤6.5%外，维格列汀与安慰剂的差异均具有统计学显著性。

表2 FAS研究终点HbA1c达标情况
维格列汀50mg bid N=116 n (%) 安慰剂 N=115
n (%)
p-值*
至少达到了 1条标准23 (19.8) 9 (7.8) 0.008
HbA1c < 7% 23/116 (19.8) 9/114 (7.9) 0.009 7% ≤基线HbA1c≤ 8%的患
者中的 HbA1c < 7%
15/39 (38.5) 4/34 (11.8) 0.01
HbA1c≤ 6.5%13/116 (11.2) 5/115 (4.3) 0.052
（3）安全性评价数据
一、本品与磺脲类药物联合用药的临床试验（LAF237A23154）
两组暴露于研究药物的平均持续时间相似（均为23.3 周），按照主要系
统器官分类（SOC）报告的不良事件发生率分别为维格列汀组14.0%，安慰
剂组17.8%。

最常见的不良事件为实验室检查异常，两组的发生率相似（维
格列汀4.9%，安慰剂组5.2%）。

两个治疗组发生率≥1%的不良事件较少，症状有蛋白尿、上呼吸道感染、高血糖症、腹泻、鼻咽炎，各种症状患者数量
最多3人。

双盲治疗期间两组均未报告低血糖症，未发现与研究药物相关的
严重不良事件。

二、本品与胰岛素联合用药的临床试验（LAF237A23155）
两个治疗组暴露于研究药物的平均持续时间相似（维格列汀组和安慰剂
组分别为23.4周和22.9周）。

两治疗组的胰岛素剂量几乎保持不变，补救药
物使用较少，维格列汀和安慰剂组中分别有4例和5例患者的胰岛素发生重
大变化，占3.4%和4.2%。

不良事件发生率较低，维格列汀组（31.6%）与安慰剂组（37.3%）发生率相似，大多数为轻度或中度，最常见的不良事件为上呼吸道感染。

维格列汀组的低血糖症发生率低于安慰剂组（维格列汀组和安
慰剂组分别有1和3例患者，占0.9% vs. 2.5%）。

无论是否与二甲双胍联合，两组的AE发生率相似。

未发现与研究药物相关的严重不良事件。

（4）临床试验数据分析与评价
不适用。

（5）风险分析与控制
本次提交的两项国内临床试验（LAF237A23154及LAF237A23155）结果显示本品在中国2型糖尿病患者中具有良好的安全性和耐受性，未发现新的安全性信号。

（6）获益与风险评估
本品2011年8月获准进口中国，本次在已批准的适应症基础上，申请根据LAF237A23154及LAF237A2315临床试验结果增加本品与磺脲类药物联
合治疗或与胰岛素联合治疗2型糖尿病的适应症。

LAF237A23154试验结果显示：在既往磺脲类单药治疗不能完全控制血
糖的2型糖尿病患者中，维格列汀50mg 每日一次作为格列美脲的添加治疗
与安慰剂相比，研究终点HbA1c变化分别为-0.67%和-0.21%，组间差异-0.45%（95% CI为-0.67 , -0.24），具有统计学意义（P<0.001）。

LAF237A23155试验结果显示：维格列汀50 mg bid 作为胰岛素稳定治疗（不考虑二甲双胍）的添加治疗与安慰剂相比，在研究终点时HbA1c 校正后平均变化（−0.80%）显著高于安慰剂组（-0.22%），组间差异-0.57%（96.6% CI为(-0.87,-0.27)）具有统计学意义（P<0.001）。

两项试验的安全性结果提示维格列汀组与安慰剂组的不良事件发生率类似，与对照组相比，维格列汀组未增加低血糖风险，未发现与研究药物相关
的严重不良事件。

5.评价过程中发现的主要问题及处理
不适用。

四、三合一审评情况
1.生产现场检查情况
不适用。

2.抽样检验情况
不适用。

3.遗留问题的解决情况，
2017年5月17日至2017年5月23日国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心组织对本品的2项研究进行了药物临床试验数据现场核查，核查中心结论：综合现场检查情况、专家会审意见和沟通会情况，审核认为该药品注册申请的临床试验数据存在若干问题，建议药审中心结合具体审评情况，评判对有效性和安全性指标的影响。

对核查发现的规范性问题，经审评，认为目前核查暴露出的问题不会影响2项研究的有效性结论，也不改变本品已知的安全性特征谱。

4.技术审评的总体评价
本品2011年8月获准进口中国，规格50mg。

目前批准的适应症为：本品适用于治疗2型糖尿病。

当饮食和运动不能有效控制血糖时，本品可作为单药治疗；当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时，本品可与二甲双胍联合使用。

本品此次进行了两项Ⅲ期临床试验，拟根据LAF237A23154及
LAF237A2315临床试验结果增加本品与磺脲类药物联合治疗或与胰岛素联合治疗2型糖尿病的适应症。

两项研究结果分别表明(1)本品在在既往磺脲类单药治疗不能完全控制血糖的2型糖尿病患者中，维格列汀50mg 每日一次作为格列美脲的添加治疗
与安慰剂相比，HbA1c的下降具有优效性。

(2) 维格列汀50 mg bid 作为胰岛素稳定治疗（不考虑二甲双胍）的添加治疗与安慰剂相比，HbA1c的下降具有优效性。

两项试验的安全性结果提示维格列汀组与安慰剂组的不良事件发生率类似，与对照组相比，维格列汀组未增加低血糖风险，未发现与研究药物相关的严重不良事件。

2017年5月17日至2017年5月23日国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心组织对本品的2项研究进行了药物临床试验数据现场核查。

对核查发现的规范性问题，审评认为目前核查暴露出的问题不会影响2项研究的有效性结论，也不改变本品已知的安全性特征谱。

五、技术审评意见
1.技术结论
经风险效益评估，支持本品增加与磺脲类药物、与胰岛素联合治疗2型糖尿病的适应症。

【适应症】
本品适用于治疗2型糖尿病。

当饮食和运动不能有效控制血糖时，
-本品可作为单药治疗；
-当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时，本品可与二甲双胍联合使用；
-当稳定剂量的胰岛素不能有效控制血糖时，本品可与胰岛素（合用或不合用二甲双胍）联合使用；
-当稳定剂量的磺脲类药物仍不能有效控制血糖，本品可与磺脲类药物联合使用。

2.上市后要求
按照“总局关于进口药品符合《中华人民共和国药典》有关事宜的通知（食药监药化管〔2016〕18号）”，本品在执行进口注册标准的同时，必须符合2015版《中华人民共和国药典》的有关要求。

3.上市后风险控制
不适用。

4.提请注册司关注的相关问题
（略）。