维格列汀的合成路线改进_杨金路

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[摘要] 目的: 改进维格列汀的合成路线。方法: 以 L-脯氨酸为起始原料,经 Boc 保护、酰胺化、脱水、脱保 护成盐、N-氯乙酰化得( S) -1-( 2-氯乙酰基) -2-氰基吡咯烷( 2) ,最后与 3-氨基-1-金刚烷醇缩合即得目标产物维 格列汀。结果: 目标化合物的结构经质谱( ESI-MS) 、核磁共振氢谱、碳谱( 1 H-NMR,13 C-NMR) 等确证,总收率 32% ,产品纯度 99. 8% 以上。结论: 改进后的工艺操作简单,产率较高,产品纯度高,适合工业化生产。
[Abstract] Objective: To improve the synthetic route of vildagliptin. Methods: L-proline was used as the starting material and treated by Boc-protection,amidation,dehydration,deprotection and N-chloroacetylation to give ( S) -1-chloroacetyl-2-cyanopyrrolidine( 2) ,which was then reacted with 3-amino-1-adamantanol to get the target product vildagliptin. Results: The structure of the target compound was confirmed by MS,1 H-NMR and 13 C-NMR. The total yield was 32% ,and the product purity was more than 99. 8% as shown by HPLC analysis. Conclusion: The improved synthetic process with simplified operation,good yield and high purity is applicable for industrial production.
2. 2 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰胺( 4) 的合成 反应 瓶中依次加入 75 g( 0. 35 mol) 化合物 3、750 mL 二氯 甲烷、50 g( 0. 49 mol) 三乙胺,- 5 ℃ 左右滴加 45 g ( 0. 42 mol) 氯甲酸乙酯,滴毕,维持该温度继续反应 20 min,TLC( 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1 ∶ 2) 检测显示反 应完毕。控制温度 10 ℃ 以下滴加 200 mL 氨水,滴 毕,TLC( 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1∶ 2) 检测反应完毕,分 液,有机相 300 mL 水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减 压浓缩除去溶剂,得 71 g 白色固体( 4) ,收率 95% , mp: 101 ~ 104 ℃ ( 文献[8]值: 103. 6 ~ 107. 7 ℃ ) 。 1 H-NMR( 500 MHz,CDCl3 ) δ( ppm) : 1. 47 ( 9H,s) , 1. 89 ~ 2. 35( 4H,m) ,3. 35 ~ 3. 48 ( 2H,m) ,4. 20 ~ 4. 31( 1H,m) ,5. 56 ~ 6. 85( 2H,m) 。 2. 3 ( S) -1-Boc-2-氰基吡咯烷( 5) 的合成 反应瓶 中依次加入 65 g( 0. 3 mol) 化合物 4、325 mL 二氯甲 烷、91 g ( 0. 9 mol) 三 乙 胺,- 5 ℃ 左 右,滴 加 95 g ( 0. 45 mol) 三氟乙酸酐,滴毕,继续反应 20 min,TLC ( 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1∶ 1) 检测显示反应完毕。控 制温度 10 ℃ 以下滴加 150 mL 水,搅拌,分液,有机 相用 1. 5 mol·L - 1 的盐酸洗涤,无水硫酸镁干燥,过 滤,减压 浓 缩 除 去 溶 剂,得 56. 5 g 亮 黄 色 油 状 物 ( 5 ) ,收 率 96% 。1 H-NMR ( 500 MHz, CDCl3 ) δ ( ppm) : 1. 50 ( 9H,s) ,2. 02 ~ 2. 25 ( 4H,m) ,3. 33 ~ 3. 53( 2H,m) ,4. 45 ~ 4. 56( 1H,m) 。
Chinese Journal of New Drugs 2015,24( 11)
·实验研究·
维格列汀的合成路线改进
杨金路1 ,王秋艳1 ,张 勇1,2 ( 1 河北科技大学化学与制药工程学院,石家庄 050018; 2 河北省药用分子化学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地,石家庄 050018)
[关键词] 维格列汀; L-脯氨酸; 抗糖尿病药物; 合成 [中图分类号]Байду номын сангаасR914. 5 [文献标志码] A [文章编号] 1003 - 3734( 2015) 11 - 1295 - 04
An improved synthetic route of vildagliptin
YANG Jin-lu1 ,WANG Qiu-yan1 ,ZHANG Yong1,2 ( 1 College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,
1295 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 11 期
Chinese Journal of New Drugs 2015,24( 11)
这些合成路线均存在一些缺点,即方法①中在 改造羧基过程中使用 DCC / NH4 HCO3 收率低,且反 应生成的脲难以除去,需要采用多次重结晶和柱层 析的方法进行分离纯化; 方法②中 L-脯氨酰胺也需 要从 L-脯氨酸制备得到,而且中间体( S) -1-( 2-氯乙
Shijiazhuang 050018,China; 2 State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province,Shijiazhuang 050018,China)
[Key words] vildagliptin; L-proline; anti-diabetic drugs; synthesis
维格列汀 ( vildagliptin,1 ) 化学名为 ( S) -1-[2( 3-羟基金刚烷-1-氨基) 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈,是 由诺华制药公司开发的一种二肽基肽酶 IV ( DPPIV) 抑制剂类口服降糖药。于 2007 年 9 月经欧盟批 准上市,临床上用于治疗 2 型糖尿病。本品通过选择 性抑制 DPP-IV 而减少胰高血糖素样肽-1( GLP-1) 体 内的失活,促使胰岛细胞产生胰岛素的同时,降低胰
酰基) 吡咯烷-2-甲酰胺的极性和水溶性大,分离纯 化过程受到限制; 方法③中原料( S) -吡咯烷-2-甲腈 盐酸盐极易吸潮,不便于纯化、储存和投料。本研究 在参考相关文献的基础上,对 1 的合成路线进行了 研究和改进。合成路线见图 1。
图 1 维格列汀的合成路线
实验部分
1 仪器与试剂 SGWX 4 熔点测定仪( 上海精密科学仪器有
1296 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 11 期
2. 4 ( S) -2-氰基吡咯烷对甲基苯磺酸盐( 6) 的合 成 反应瓶中依次加入 49 g( 0. 25 mol) 化合物 5、 250 mL 乙腈,搅拌溶清,加入 90 g( 0. 52 mol) 对甲苯 磺酸,室温 搅 拌 10 h。TLC ( 石 油 醚 ∶ 乙 酸 乙 酯 = 1∶ 1) 检测显示反应完毕,减压浓缩除去溶剂,得 54 g 白色固体( 6) ,收率 80% 。1 H-NMR( 500 MHz,DMSOd6 ) δ( ppm) : 1. 96 ~ 2. 06( 2H,m) ,2. 11 ~ 2. 18( 1H, m) ,2. 29( 3H,s) ,2. 32 ~ 2. 49( 1H,m) ,3. 23 ~ 3. 33 ( 2H,m) ,4. 72( 1H,t,J = 7. 5 Hz) ,7. 12( 2H,d,J = 8. 0 Hz) ,7. 48( 2H,d,J = 8. 0 Hz) ,9. 70( 2H,brs) 。 2. 5 ( S) -1-( 2-氯乙酰基) -2-氰基吡咯烷( 2) 的合 成 反应瓶 中 依 次 加 入 54 g ( 0. 2 mol) 化 合 物 6、 200 mL二氯甲烷,加入 30 g( 0. 3 mol) 三乙胺,搅拌 至溶液澄清。降温至 0 ℃ ,滴加 45 g( 0. 4 mol) 氯乙 酰氯,滴 毕,继 续 反 应 20 min,TLC ( 二 氯 甲 烷 ∶ 甲 醇 = 20∶ 1) 检测显示反应完毕。控制温度 10 ℃ 以下 加入 150 mL 水继续搅拌,分液,有机相用 150 mL 饱 和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩 除去溶剂,得 28 g 类白色固体( 2) ,收率 81% ,纯度 99%。[HPLC 归一化法: 色谱柱 C18 柱; 流动相磷酸 盐缓冲液( pH 2. 5) -乙腈( 9∶ 1) ; 检测波长 210 nm; 柱温 35 ℃ ; 流 速 1. 7 mL·min - 1 ]。mp: 53 ~ 55 ℃ ( 文献[5]值 53 ~ 57 ℃ ) 。1 H-NMR( 500 MHz,CDCl3 ) δ( ppm) : 2. 17 ~ 2. 35( 4H,m) ,3. 52 ~ 3. 63( 1H,m) , 3. 71 ~ 3. 75( 1H,m) ,4. 03 ~ 4. 23 ( 2H,m) ,4. 75 ~ 4. 88( 1H,m) 。ESI-MS m / z: 173[M + H]+ 。 2. 6 维格列汀( 1) 的合成 反应瓶中依次加入 33 g ( 0. 2 mol) 3-氨基-1-金刚烷醇、62 g( 0. 45 mol) 碳酸 钾、1. 3 g ( 0. 008 mol) 碘化钾、200 mL 丙酮,搅拌, 30 ℃ 下滴加 60 mL 溶有 26 g( 0. 15 mol) 化合物 2 的 丙酮溶液,滴毕升温至 50 ℃ 反应 30 min,TLC( 二氯 甲烷∶ 甲醇 = 10∶ 1) 检测反应完毕。过滤,减压浓缩 完全,加入 120 mL 丙酮搅拌 30 min 后过滤,干燥得 34 g 维格列汀粗品,经 2-丁酮重结晶得到 29 g 白色 固体( 1) ,收率 64% ,纯度 99. 8%。[HPLC 归一化 法: 色谱柱 C18 柱; 流动相磷酸盐缓冲液( pH 6. 5) -乙 腈-甲醇( 4∶ 1∶ 1) ; 检测波长 210 nm; 柱温 35 ℃ ; 流速 1. 0 mL·min - 1 ]。mp: 150 ~ 153 ℃ ( 文献[4]值: 148 ~ 150 ℃) 。[α]D = - 88. 25°( c 9. 75,甲醇) 。1 H-NMR ( 500 MHz,DMSO-d6 ) δ ( ppm) : 1. 42 ~ 1. 49 ( 12H, m) ,1. 64( 1H,brs) 1. 80 ~ 2. 30( 6H,m) ,3. 28 ~ 3. 37 ( 2H,m) ,3. 40 ~ 3. 62( 2H,m) ,4. 40( 1H,s) ,4. 71 ~ 4. 73( 0. 8H,m) ,5. 18 ~ 5. 20 ( 0. 2H,m) 。13 C-NMR
[作者简介] 杨金路,男,硕士研究生,研究方向: 药物合成工艺和药 物化学研 究。联系 电 话: ( 0311 ) 81668394,E-mail: yangjinlu20008 @ 163. com。 [通讯作者] 张勇,男,博士,副教授,研究方向: 药物合成工艺和药 物化学研究。联系电话: ( 0311) 81668394,E-mail: zhangyong@ hebust. edu. cn。
限公司,温度计未经校正) ; AVANCE Ⅱ型超导核磁 共振波谱仪( 瑞士 Bruker 公司) ; SWG 1 自动旋光 仪( 上海精密科学仪器有限公司) ; Primaide 型高效 液相色谱仪( 日本日立公司) ; LCMS 2020 液相色 谱质谱联用仪( 日本岛津公司) 。实验所用试剂均 为分析纯。 2 实验方法 2. 1 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸( 3) 的合成 反应瓶 中依次加入 115 g( 1 mol) L-脯氨酸、450 mL 二氯甲 烷、121 g( 1. 2 mol) 三乙胺,维持温度约 5 ℃ ,滴加 250 mL 含有 262 g( 1. 2 mol) 二碳酸二叔丁酯的二氯 甲烷溶液,滴毕,室温搅拌 10 h。TLC( 石油醚∶ 乙酸 乙酯 = 1∶ 2) 检测显示反应完毕后,控制温度 10 ℃ 以 下,向反应瓶中滴加 3 mol·L - 1 盐酸调节 pH 至 2,分 液,有机相 400 mL 水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减 压浓缩除去溶剂,得 183 g 白色固体( 3) ,收率 85% , mp: 133 ~ 137 ℃ ( 文 献[7]值: 137 ℃ ) 。1 H-NMR ( 500 MHz,CDCl3 ) δ ( ppm ) : 1. 45 ( 9H,s) ,1. 89 ~ 2. 28 ( 4H,m) ,3. 36 ~ 3. 55 ( 2H,m) ,4. 24 ~ 4. 36 ( 1H,m) ,9. 78( 1H,brs) 。
高血糖素浓度,从而降低血糖。该药耐受性良好,不 良反应发生率低,不增加低血糖发生的风险且对体重 无明显影响,联合用药都有明显的降糖作用[1]。
目前维格列汀的合成主要是由( S) -1-( 2-氯乙 酰基) -吡咯烷-2-甲腈( 2) 与 3-氨基-1-金刚烷醇发生 缩合反应制得。其中关键中间体 2 的合成路线主要 有以下几条: ① 以 L-脯氨酸为原料,经氯乙酰化、在 N,N-二环己基碳二亚胺( DCC) 活化下与碳酸氢铵 反应制得( S) -1-( 2-氯乙酰基) 吡咯烷-2-甲酰胺,最 后脱水得 2[2]。② 以 L-脯氨酰胺为原料经氯乙酰 化、酰胺脱水得 2[3 - 5]。③ 以( S) -吡咯烷-2-甲腈盐 酸盐为原料,在乙酸乙酯-水体系下,以碳酸钾为碱 和氯乙酰氯反应得到 2[6]。
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