正确评估心肌肌钙蛋白升高的临床意义—ACCF《肌钙蛋白升高临床意义》专家共识解读

正确评估心肌肌钙蛋白升高的临床意义—ACCF《肌钙蛋白升高临床
意义》专家共识解读
肌钙蛋白（Troponin，Tn）是横纹肌收缩的一种调节蛋白，是骨骼肌和心肌的结构蛋白，是由3个亚基肌钙蛋白I、肌钙蛋白T和肌钙蛋白C 组成的复合体，90％位于横纹肌肌丝上。

肌钙蛋白I和肌钙蛋白T的心肌亚型（cTnI和cTnT）与骨骼肌中对应的蛋白来自不同的基因，具有独特的抗原表位，心肌特异度较高。

此外，当各种原因导致心肌损伤时，细胞内的cTnI和cTnT迅速释放进入血液循环，在发病后4h内即可测得，并可持续2周，已超过肌酸激酶同工酶（CK-MB），成为诊断心肌损伤的首选生物标志物。

欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/美国心脏学会基金会（American College of Cardiology Foundation，ACC）/美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/世界心脏联盟（World Heart Federation，WHF）发布的“第三版心肌梗死统一定义”强调了cTn在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）中的核心地位，推荐AMI的诊断必须包括cTn的升高和（或）降低，且至少有1次超过第99百分位参考值（同时要求检测方法在该值处的不精密度，即变异系数≤10％）[1] 中华医学会心血管病分会也建议将cTn作为拟诊断急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）患者进行风险分层和诊断心肌梗死的优选标志物[2]，同样选择参考对照人群的99百分位值作为诊断和危险分层的标准。

随着检测cTn技术的发展和方法的不断更新，cTn的检测水平也不断提高，新一代的高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）检测方法相继问世，除缺血性疾病外，在许多病理过程，如结构性心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎等中均检测到cTn升高超过正常人群第99百分位值 [1] 。

因而，cTn应被看作是“心肌损伤的标志物”，而不仅仅是“AMI的标志物”，因为并不是所有的cTn升高都代表AMI；即使缺血性原因所致的cTn升高，也可能由非ACS原因所致。

cTn升高通常提示临床不良结果的风险增加，但是临床仅仅根据cTn升高进行不适当的治疗反而可能带来更高的风险。

此外，随着hs-cTn检测方法的广泛应用，关于cTn升高假阳性和假阴性、各种临床病理状态中cTn升高与预后的关系、及其在指导临床治疗中的作用等问题，仍困扰着临床医生。

为了更好判断cTn升高的临床意义，2012年ACCF专家共识组编写的《肌钙蛋白升高的临床意义》文件（以下简称《文件》）对上述疑问进行了很好的阐述，对提高临床诊疗水平有很大帮助[3] 。

《文件》中提出了cTn升高临床分布的概念模型及判读模式，并分别介绍了cTn在ACS、非ACS、经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）和冠状动脉旁路移植术（Coronary artery bypass grafting，CABG）及各种非缺血情况中的应用及临床价值。

考虑到检测cTn方法越来越灵敏，更多的患者中可检测到cTn的升高，结合此次《文件》的内容，及目前国内cTn应用现状，笔者认为临床合理解读cTn升高的意义，需注意和强调以下一些问题。

一、cTn升高临床分布的概念模型
目前的研究已证实，除ACS外，很多疾病可能出现cTn升高，随着检测敏感度的提高，hs-cTn低水平的升高将更加多见，本《文件》中也据此总结了cTn升高的临床分布概念模型（图1）。

首先，目前国内外有多种检测cTn的方法，这些方法选择了不同的抗原表位和抗体材料，因而临床医师必须明白其实践中所用方法的特点和局限性，采用标准的操作流程，注重样品采集和保存对检测结果的影响，排除某些干扰物质（如血清异噬性抗体和类风湿因子）的影响，避免因为分析方法的原因人为影响cTn 的检测结果。

其次，必须明确的是，作为心肌坏死敏感和特异的指标，cTn 升高与心肌坏死的病因非特异性相关。

cTn升高的最大价值仍然是诊断AMI，但其诊断仅限于一种特定的临床情况：由缺血原因所致的心肌细胞坏死，可能由急性斑块破裂、需氧/氧耗不平衡所致的缺血、PCI或CABG 所致，分别对应2012年心肌梗死统一定义中的1型、2型、4a型和5型心肌梗死。

当cTn升高考虑不诊断AMI时，仍有必要研究致其升高的真正原因（心脏或全身的原因所致），因为大多数情况下它能提供一些对预后及治疗有用的信息。

图1.肌钙蛋白升高临床分布的概念模型
二、cTn升高的判读
实际上，临床实践中cTn升高面临的最重要挑战常常是不能正确解读结果，本《文件》对此提出了相应建议。

考虑到目前cTn的检测还没有标准化，选用一种“临床或指南可接受”的cTn检测方法将有助于保证cTn检测值的准确性和可靠性，及不同cTn检测值之间的比较 [4]。

其次，在cTn 检测没有问题时，判断cTn升高必须结合临床表现，如典型症状（静息性或渐进性心绞痛）、心电图缺血性改变（ST段压力＞1.0mm或T波倒置）或超声心动图（或其它影像检查）显示的缺血证据以及冠心病危险因素或冠心病病史等提示ACS的预检测概率高[5]，结合cTn升高，可提示ACS 可能性大；而当ACS预检测概率低时，即使cTn水平升高，也不能够确定诊断ACS[6]。

因而临床医师在判断cTn升高的意义时，需根据具体患者的人口统计学资料、临床表现等预测因素考虑预检测概率，加上在患者中观察到的cTn水平，确定其检测后概率，并作出相应判断[7]，给予最合
适的治疗。

然而，关于临床预测因素、预检测概率和cTn水平的整合仍不清楚，有待于前瞻性研究的验证。

此外，cTn的动态变化也有助于区分缺血性原因所致与非特异性的心肌损伤。

在适当的采血间隔内，cTn水平升高/减低相对恒定，很可能是由心力衰竭、肾功能衰竭等慢性疾病所致[8]；而与基线cTn水平相比的动态变化可能对提示AMI更具有意义，各指南均建议患者初诊及3-6h分别取血检测其cTn水平，结合cTn水平上升和/或下降＞20％，即可诊断急性心肌损伤[9]。

在连续检测cTn时，应避免依赖单次cTn值做出诊断和治疗决策，但值得注意的是，对于符合临床和心电图标准的明确ST段抬高型心肌梗死患者，也不应当因为等到cTn检测结果而延误其治疗。

三、cTn升高在ACS中的应用
cTn升高应用于ACS患者时，除了提供诊断信息以外，还与临床不良预后独立相关。

临床观察的结果也显示，与cTn阴性的患者相比，cTn升高的ACS患者病变更加复杂并且血栓负荷更重，更容易发生血小板栓塞和远端微血管阻塞，导致冠状动脉和心肌组织灌注不良并抑制左室功能[10]。

因而临床实践中，应确保cTn作为诊断和评估总体风险的一个重要因素，结合其他影响诊断和预后的临床因素，为患者的诊断和治疗提供依据。

此外，随着hs-cTn检测方法应用于临床，能够发现过去检测水平以下的动态增高，识别过去没有发现的有缺血事件的患者，对于这些患者，研究表明其在早期诊断、早期危险分层和预后评估中的作用十分显著[2]。

但相
应的，hs-cTn方法也导致了cTn在ACS诊断中的特异性下降 [11]，这也使得解读低水平的cTn升高面临着更大的挑战。

对此，中华医学会心血管病分会在2012年《高敏心肌肌钙蛋白在急性冠脉综合征中的临床应用》共识中，提出了hs-cTn应用方案，根据临床症状、心电图表现及胸痛发作时间，结合hs-cTn动态变化，来确定或排除ACS的诊断，能显著提高准确率[2]。

四、cTn升高在非ACS缺血性情况中的临床应用
2012年心肌梗死统一定义中，由非ACS原因所致的缺血性（需氧增加或氧供减少）cTn升高被定义为2型心肌梗死，其原因包括心房颤动、贫血、缺氧等，发病率约为1.6％ [12] 。

考虑到2型心肌梗死与斑块破裂所致的心肌梗死（1型）患者治疗策略上可能存在显著差异，连续检测cTn水平可在一定程度上有助于区别这两类患者，因为非ACS缺血通常伴随着cTn 水平的轻度增加，而1型心肌梗死在进展期cTn水平的升高往往十分显著。

此外，观察这些患者冠状动脉疾病的可能性，可通过评估患者的预检测概率来进行，但实际上，非ACS原因所致的cTn升高患者中可能也伴随着潜在的冠状动脉疾病[13]，因而临床实践中对ACS和非ACS原因所致的缺血性cTn升高的鉴别面临着巨大的挑战。

五、cTn升高在PCI和CABG中的应用
研究表明，PCI和CABG过程中对心脏的操作可引起心肌损伤，并检测到血液中cTn水平的升高，MRI检查也证实了PCI和CABG后存在新发的心肌坏死区域。

2012版心肌梗死统一定义制定cTn升高＞5倍正常
值上限（Upper limit of normal，ULN），结合临床及影像学证据可诊断PCI相关的心肌梗死，cTn升高＞10倍ULN提示CABG相关的心肌梗死[1]。

值得注意的是，首先，cTn作为反应心肌损伤的生物标志物，在诊断PCI和CABG相关的心肌损伤时十分敏感，以99百分位值为诊断标准，PCI和CABG所致的cTn升高十分常见，与预后的关系也有待进一步研究来证实。

2013年美国心血管造影和介入学会（SCAI）因而建议CK-MB 作为诊断PCI和CABG相关的心肌损伤和心肌梗死的最优生物标志物[14]。

其次，统一定义中对利用cTn诊断PCI和CABG相关心肌梗死切点值的选取只是考虑到其对临床诊断和社会带来的影响，而并无充分的循证医学证据，其对患者短期和长期预后也存在争议。

SCAI指南因而根据CK-MB或cTn升高水平与临床预后的关系，定义了PCI或CABG所致的“临床相关的心肌梗死”，选择的诊断标准为CK-MB升高＞10倍ULN或cTn升高＞70倍ULN，但仍需进一步的临床试验来加以证实。

再次，在hs-cTn检测方法不断发展的时代，其灵敏度升高导致更容易检测到PCI 和CABG后的小的心肌损伤，因而需应用hs-cTn来进一步评估诊断阈值及其对预后的指示意义。

此外，《文件》中还列出了cTn升高在各种非缺血临床情况中的应用，在心力衰竭、肺栓塞、慢性肾脏疾病、败血症、心脏移植检测等临床情况中，cTn水平可用于评估生存率并评价患者是否适合进行积极治疗。

而在感染与心肌炎、心肌心包炎、卒中、心内膜炎等情况中，cTn检测在
诊断、危险分层、疾病检测或调整治疗中作用尚不明确。

因而，cTn在这些非缺血情况中的应用还需进一步评估。

总之，如何在临床实践中正确应用cTn检测和解读cTn升高，从而指导患者诊断、危险分层和调整治疗，是临床医生面临的重要课题。

相信通过本文件，能够加深我们对临床cTn升高的认识，为合理评估和解读cTn 升高的意义提供依据。