肺癌与血栓栓塞性疾病

肺癌与血栓栓塞性疾病

【关键词】恶性肿瘤

恶性肿瘤可以引起机体的凝血机制、纤溶机制异常，造成肿瘤患者出现血栓性及出血性并发症的临床表现。血栓栓塞性疾病是实体恶性肿瘤的严重并发症之一，甚至是导致死亡的直接原因。自从1862年Trousseau首次描述由于内脏肿瘤引起的上下肢端特发性的静脉血栓形成的情况（现称为Trousseau综合征）开始，恶性肿瘤合并血栓栓塞性疾病越来越引起临床医生的注意。肺癌作为常见的恶性肿瘤之一，其血栓性并发症的发生率是正常人群的20倍［1］。近年研究也日益增多，包括发病机制围绕血小板、血管内皮细胞、凝血纤溶系统等，临床检测血栓血清分子标志物及对血栓栓塞性疾病的治疗与预防等，并取得了很大进展。

1 血栓形成、血液高凝状态的发病机制

肿瘤患者并发血栓栓塞性疾病的具体机制仍未完全清楚，目前的研究认为有两方面，一是肿瘤细胞可直接刺激血栓的形成，其次是肿瘤细胞与机体免疫的相互作用引起患者正常抗凝机制的损伤。包括血小板的增多及活化、血管内皮细胞的损伤、纤维蛋白原的增加、促凝因子的增多、抗凝物质的减少等。

1.1 血小板的增多及活化研究发现，多种动物肿瘤和人体肿瘤在体内、体外实验中均具有激活血小板的作用［2］。瘤细胞通过触发血小板的黏附、聚集、释放反应，引起血小板栓子的形成。肿瘤患者中大约有30％~60％出现血小板计数增高，但认为这并不增加患者血栓形成的危险性。肿瘤细胞激活血小板，认为与以下机制有关：（1）肿瘤细胞释放ADP是血小板发生聚集反应的重要原因；（2）肿瘤细胞产生凝血酶导致血小板聚集；（3）肿瘤细胞与血小板直接接触导致血小板聚集；(4)肿瘤细胞释放组织蛋白酶B；（5）形成血小板膜糖蛋白GPⅠbⅢa或其类似物；（6）其他：有学者从齿类动物肿瘤中纯化出一种血浆膜蛋白，该蛋白具有血小板聚集活性的前促凝活性，通过血浆因子Ⅵ可引起同源性血小板

聚集。

1.2 血管内皮细胞的损伤血管内皮受损后，促凝物质增多、抗凝物质减少，为血栓形成提供了条件。据研究，进入血液循环的肿瘤细胞，可造成血管内皮损伤，破坏血管壁，从而使胶原和基膜暴露，引起血栓的形成［3］。早期的观察认为，肿瘤细胞对血管壁的影响是一个间接过程，即肿瘤细胞诱导血小板聚集，并黏附于血小板栓子上，形成肿瘤细胞－血小板复合体，随血流滞留停塞于微循环入口处，导致毛细血管前括约肌闭塞，末梢血液淤滞、缺氧、血管内皮细胞变性坏死（微循环损伤学说）。也有研究认为，肿瘤细胞直接黏附于血管内皮表面，通过机械刺激或释放活性产物也是引起血管内皮损伤的原因。有学者证实，用FMLP活化W256瘤细胞，后者产生氧自由基，如果此时与血管壁接触，氧自由基可造成血管内皮的损伤。肿瘤组织中新生的血管排列紊

乱，表面不规整，甚至见部分区域内皮细胞缺如。一方面瘤细胞通过分泌原酶等途径溶解、破坏、侵袭血管壁；另一方面当组织因缺血而发生坏死时，大量的生物活性物质堆积于局部，使肿瘤血管发生继发性改变。

1.3 肿瘤细胞的促凝活性肿瘤患者体内的促凝物质的增多也可促进血栓栓塞性疾病的发生，主要的促凝物质认为是组织因子和癌性促凝物质。

1.4 肿瘤患者抗凝活性的降低多数肿瘤患者出现凝血活性亢进的同时，往往还存在抗凝活性的减低。如抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）水平的改变，AT-Ⅲ、PC是肝脏合成的两个主要抗凝物质。AT-Ⅲ具有抑制、中和凝血酶的作用；而PC是一种VitK依赖性的血浆蛋白，激活后的PC血浆抗凝剂，可使凝血过程中的两个限速剂Ⅴa、Ⅷa失活。张予辉等［7］的实验表明，肺癌患者内源性抗凝物质PC、AT-Ⅲ较对照组下降，差异并无显著性。肿瘤病人AT-Ⅲ、PS等抗凝物质水平减低，可能对加速血栓形成或对DIC有重要影响。

1.5 肿瘤患者的纤溶活性降低肿瘤细胞还能影响到纤溶系统，导致纤溶机制紊乱。体外培养的人癌细胞如肺乳头状腺癌PG12、肺鳞癌PG10与PG1、肺低分化腺癌PG7与PG8等中均有纤溶抑制物存在，用Astrup法检测胃癌、肺癌等的纤溶活性，发现均低于周围的非癌组织，以致癌组织内的血栓不易溶解，纤维蛋白沉积。这种肿瘤所引起的纤溶活性降低，最终促进了弥散性血管内凝血（DIC）的发生。

1.6 纤维蛋白原水平的升高纤维蛋白原是影响血浆黏度的最重要因素，正常人血浆中的浓度为2~4g/L，纤维蛋白原含量增高说明血液流动性较差，血管自身防止血栓形成体系（即纤维蛋白原溶解系统）功能低下，血循环中易发生血栓形成。其血浆中纤维蛋白原增高，早已有学者提出肿瘤细胞能否成功地扩散和转移，血液的流体力学对其影响最大。即血黏度的升高和组织灌注效率的降低给肿瘤的转移提供了条件。有研究结果表明，可凝固性纤维蛋白原在肺癌患者中显著增高，且肺癌组与肺部良性疾病相比差异也有显著性，表明晚期肺癌和肺部良性疾病患者纤维蛋白原水平及功能增高［8］，尤其晚期肺癌患者增高显著，存在高凝状态，有利于癌转移。其实验中肺癌组FNPV/Amax 低于正常对照组，反应延滞时间增快，表明纤维蛋白原分子功能水平异常。也表明肺癌患者可能有纤维蛋白原血症的存在，由于大多数恶性肿瘤可以引起血栓形成，而血栓形成反过来可促进肿瘤的迁徙与生长。

1.7 黏蛋白的作用腺癌较其他分型易发生血栓栓塞性疾病，认为与其分泌的黏蛋白有关。有实验已表明肿瘤黏蛋白可单独激活血小板并产生经典的弥漫性凝血引发Trousseau综合征［9］。这对于黏液性腺癌并发血栓栓塞综合征有了合理的解释。主要机制是黏蛋白（包括选择性P-蛋白与选择性L－蛋白）和组织因子TF结合，形成了血小板激活的黏着点。且腺癌患者多发血栓性疾病可能由于腺癌细胞产生的组织蛋白酶激活机体的凝血系统分泌的黏液蛋白

可引起机体变态反应，使血管内膜、心脏瓣膜的胶原及周围的组织退行性变、纤维素样变和上皮细胞脱落，使该部位容易形成血栓或赘生物［9］。Blom ［7］的研究认为黏液性肺腺癌血栓性并发症的发病率大于肺鳞状细胞癌等非小细胞肺癌，且在放化疗中具有较高的发病率。

2 促发因素

肿瘤患者易发血栓栓塞性疾病，尤其在患者的药物化疗及手术治疗中［10］，其他如放疗、患者长期卧床等也均可增加患者的血栓性疾病的发生：（1）抗肿瘤化学药物治疗，如应用环磷酰胺、丝裂霉素C、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤可使蛋白C、S缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少［11］；（2）应用激素类药物可刺激血小板生成，增加凝血因子浓度、活性和α-纤溶酶抑制物，阻止活化凝血因子的清除，减少肝素释放和纤维蛋白的溶解；（3）抗肿瘤药物治疗和利尿剂的应用引起患者食欲下降，严重呕吐，尿量减少，可能导致血容量相对减少，血液浓缩，促发血栓的形成；（4）肺癌开胸手术也可促进患者血栓性疾病发生；

(5)放射损伤也可引起血管内皮细胞的损伤引起血栓的形成；(6)长期卧床使患者的血流缓慢淤滞促使血栓的形成［11］。

3 实验室检查及血清分子标志物

恶性肿瘤早期常规凝血指标检查TT、APTT、PT对于对照组相比有改变但差异没有显著性。只能在肺癌晚期患者才能发现凝血与纤溶系统常规指标的改变［12］。因此许多研究者寻找其他分子标志物：（1）血小板颗粒膜蛋白GMP-140、特异的存在于静止的血小板的α颗粒膜上，血小板激活后存在于其表面，具有介导活化血小板或内皮细胞与不同类型的细胞相互黏附功能，静止的血小板很少表达GMP-140,仅当血小板被激活时才有明显表达，并释放入血液中。研究表明，血小板GMP-140是目前所能反应血小板活化及释放反应的最具特异性的标志物［13］。（2）血浆D-二聚体是纤维蛋白单体，经活化因子交联，再经纤溶酶分解所产生的一种特异性降解产物，为纤维蛋白降解产物（FDP）的最小片断，是反映凝血及纤溶活化的分子标志物［14］。（3）组织型血浆酶原激活剂T－PA主要由血管内皮细胞合成、贮存并释放入血液循环，作为一种丝氨酸类蛋白酶，它对纤维蛋白有高度亲和性，可激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之裂变为纤溶酶，使血栓基质中的纤维蛋白分解，同时又避免全身的纤溶酶原激活。(4)血管性假血友病因子vWF是血小板黏附于内皮下基质不可缺少的蛋白，其升高后可促使血小板黏附、聚集，使血液黏度增加，导致血小板血栓的形成。vWF水平升高是血管内皮细胞损伤的标志［15］。可用作判断肺癌临床进展的血凝标志物。且有研究显示GMP-140、vWF、Fg的浓度与肺癌的分期呈正相关，D-二聚体的浓度与肺癌的分期虽无明显相关，但有远处转移比无远处转移相比，差异非常显著。（5）抗心磷脂抗体Apa（IgA、IgM、IgG）是一类异质的免疫球蛋白，对血管内皮细胞和血小板及抗凝系统均有影响，与血栓形成密切相关，有研究发现IgA、IgG较对照组升高显著，认为Apa 升高可能是血栓形成的标志，但其研究中IgM较对照组差异无显著性。1995年Zckerman等［16］报道抗心磷脂抗体水平高的肿瘤患者较抗心磷脂抗体水平低的患者有较高的血栓栓塞疾病发生率（28％vs14％），其还认为高水平IgM抗体的肿瘤患者比低水平IgM的患者更易于发生血栓栓塞性疾病。（6）蛋白C、