第三章 烃化反应---之一

3.1 N-原子上的烃基化
（3）反应特点
① 还原烃化法 制备伯胺、仲胺、叔胺
低级脂肪醛与氨在Raney镍催化下还原烃化，产物为混 合物。
五个碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化主要得伯胺，收 率在60%以上。
脂肪酮类与氨进行催化氢化还原的收率高低与酮的立体 位阻有关，芳基烷基酮及二芳基酮收率较低
Cl
NO FH2N N
N
N
N
OH Cl
C3H.5 3
3.1 N-原子上的烃基化
3.1.1.2 还原烃化法 （1）反应通式
R
H
O + R'' NH2
R'
R
H N
R''
R'
R. R', R'' = H or alkyl
还原剂有催化氢化、NaBH4、甲酸及其衍生物等 Leuckart-Wallach（刘卡特）反应 Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应
Y
R
R'
R、R'为H、CN、NO2、CO2R、Br、Cl； X为I、Br、Cl； Y为NH2、NHR、NHCOR等
3.1 N-原子上的烃基化
2）应用特点 用于芳香仲胺及叔胺的制备 如抗精神病药氯丙嗪（Chlorpromazine）中间
体（3.17）的合成
COOH
Cl
Cl
+
COOH
NH2 Cu
O +
Br
K2CO3, Et3BnNCl,MeCN
F3C NH2 EtOOC CH3
67℃,2h, 72%
O COOEt
F3C
N H
CH3
KOH,CH3OH r.t,2h, 99%
CH3 H2N COOEt
3.13
3.1 N-原子上的烃基化
利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩 一个氢，再与卤代烃烃化、水解，可得仲胺
抗肿瘤药吉非替尼（Gifitinib）的中间体（3.15）的制备
AcO H3CO
Cl N
N
+ H2N
F
F
HN
Cl
IPA
AcO
N
Cl
95°C, 56%
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H3CO
N
3.15
3.1 N-原子上的烃基化
② 制备叔胺 卤代烃与仲胺反应可制得叔胺。 带有吸电子基团的苯胺类化合物或二芳基胺是弱
亲核试剂，一般需要经强碱脱质子后才能与卤代 烃顺利反应
COCH2NHCH3 3.4
3.1 N-原子上的烃基化
环氧乙烷与仲胺反应 β-羟基取代的N-烃化产物
H N Boc Ph
O
CH3
+ H3C
NH2
i-PrOH 84°C,6h, 99%
H N Boc Ph
OH H N
3.6
CH3 CH3
抗心绞痛药物阿折地平（Azelnidipine）的中间体
HN
3.20
3.19
OCH3
3.1 N-原子上的烃基化
3.1.3 杂环胺的N-烃基化 杂环胺的氮原子碱性较弱，一般需要较强的反应
条件 抗组胺药曲吡那敏(Tripelennamine，3.21)
3.1 N-原子上的烃基化
还原烃化法亦可用来对杂环胺进行N-烃基化反应 氨基比林(aminopyrinum , 3.22)的制备
（b）Gabriel（加布里埃尔）合成
O
O NH3 300 °C
O
O KOH,EtOH
NH
O O
O NK O
R-X,DMF
O
NH 2
NH 2
NR
O
HCl,H
2
O
NH NH + RNH2
O
COOH + RNH2
COOH
3.1 N-原子上的烃基化
（c）Délépine反应（得勒宾那胺合成）
N
NN
3.1 N-原子上的烃基化
③ 叔胺的制备 仲胺与卤代烃作用或伯胺与过量的卤代烃作用可
得叔胺 抗精神病药氟哌啶醇（Halopeirdol，3.5） 仲胺转变为锂盐，增强氮原子的亲核性
O
N F H2N N
N Cl + HN+ N H
OH
CH3I
BNuaLHi,CDOM3,tSoluOene 717%1.4%
药物合成反应
第三章 烃化反应
药学院 巩 凯
E-mail: kingong222163 Tel: 85197769
2019.03.15
本章主要内容
3.1 N-原子上的烃基化 3.2 O-原子上的烃基化 3.3 C-原子上的烃基化
3.1 N-原子上的烃基化
3.1.1 氨及脂肪胺的N-烃基化 3.1.1.1 卤代烃法 （1）反应通式
RNH2 (EtO)2POH,CCl4 RNHPO(OEt)2
R'
R'X,NaOH
HCl
RNPO(OEt)2
RR'NH
3.1 N-原子上的烃基化
由醇制得鏻鎓盐（3.14），该鏻鎓盐与伯胺反应 可制得仲胺；若与仲胺作用，可得到较纯的叔胺
RR'NH +
R''OP Ph3 3.14
DMF or benzene
R'' = H or alkyl
3.1 N-原子上的烃基化
（2）反应机理 在碱存在下，酰胺脱去质子形成的酰胺负离子是
强的亲核试剂，可与卤代烃反应
R'CONHR''
NaH
R'CONR''Na RX
R'CONR'' R
3.1 N-原子上的烃基化
（3）影响因素 酰胺与卤代烷一般需要在碱性条件下反应，
RX
N
3.2
N N N R·X
N
HCl,EtOH
RNH2
3.1 N-原子上的烃基化
② 仲胺的合成 使用大量伯胺 杂环卤代烃或仲卤代烃与氨或伯胺反应，或伯胺
的体积较大，由于位阻的影响，主要得到仲胺 卤代烃，带有吸电子基团
HO HO
COCH2Cl + CH3NH2
H2O 73%
HO HO
R'NH2 + R X
. RR'NH2 X
3.1 N-原子上的烃基化
（3）影响因素 ① 卤代烃的结构 ② 卤素 I>Br>>Cl>>F ③ 溶剂
3.1 N-原子上的烃基化
（4）应用特点 ① 伯胺的制备 （a）大量的氨与卤代烃反应
3.1 N-原子上的烃基化
NMe2
3.1 N-原子上的烃基化
苯胺也可与活性较强的苄醇反应制备仲胺，收率 较好
可用还原烃化法制备芳胺，收率一般较好
H3CO
NH2
OH
CH3CHO
+ OCH3 H2N
N CHMe
COOH
H2/Raney Ni AcO8H8,H%2SO4
20℃,24h,92%
H3CO
NHCH2CH3
COOH
R X + NH3 R X + R'NH2 R X + R'2NH R X + R'3N
RNH2 + HX RR'NH+ HX R'2RN + HX R'3RN X
3.1 N-原子上的烃基化
（2）反应机理 氨或伯、仲、叔胺中带有孤对电子的氮原子具有碱
性，亲核能力较强，向卤代烃（RX）中显正电性的 烷基R亲核进攻（SN2），得到高一级的胺盐或季铵 盐
1) NaH, DMF,100℃, 3h 2) 10% HCl, THF, 80%
n-C7H15NH2
3.1 N-原子上的烃基化
伯胺与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，生成相应 的磺酰胺，在碱性条件下进一步与卤代烃反应， 再经过酸性或碱性水解，即可得到仲胺，该反应 称为Hinsberg（兴斯堡 ）反应
H3CO
O
+ PhCH2NH2 Pt, C, H2 99%
H3CO
NH 3.7
3.1 N-原子上的烃基化
② Leuckart-Wallach （刘卡特）反应 在过量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基
化合物与氨或胺的还原烃化反应
O CH3 + HCOONH4
CH3OH 70°C, 7h, 96.5%
NH2 CF2
Bu TsCl, pyridine 0°C,15h
NHTs CF2
Bu NaH,DMF 0℃,30min, 80%
Bu
F N
Ts
H2O
Bu
F N H
3.1 N-原子上的烃基化
三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有时可在温和的 反应条件下以高产率进行N-烃基化
三氟乙酰胺与卤代烷或环氧乙烷等作用，进一步 水解可得伯胺
只有比卤代烷活性强的烃化剂，如硫酸烷基酯和 重氮烷等才能在中性条件下反应，且产物多为O烃化和N-烃化的混合物
H2N
CH3
N
+ HCHO
O N CH3
Ph
H2, Ni 60~85°C,98%
Me2N
CH3
N O N CH3
Ph
3.22
3.1 N-原子上的烃基化
在金属氢化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还 原烃化
例如异喹啉衍生物（3.23）的制备，其反应过程 可能是硼氢化钠还原具有碱性杂环的N-羧酸盐
3.1 N-原子上的烃基化
（2）反应机理
NH3 + RCHO
RCHNH2 -H2O RHC NH
OH
RHC NH + RCH2NHR'
H RCHNR'CH2R
NH2
RCHO + RCH2NHR'
RCHNR'CH2R H OH
H RCH2NH2
(RCH2)2NR' + NH3
(RCH2)2NR' + H2O
N + C2H5CO2H
NaBH4 20°C, 12h, then 50℃, 1h, 79%
N C3H7 3.23
3.1 N-原子上的烃基化
如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯烃 化时，可优先选择碱性强的氮原子进行烃化
O
H
HN
N
+ Me2SO4
ON N
H
3.24
NaOH,pH 9~10 35°C, 90%
（2）反应机理 芳胺的氮原子的亲核性较弱，发生烃化反应需要
较强的反应条件。 除了以卤代烃为烃化剂外，还有原甲酸乙酯法、
碱金属催化烃化法、脂肪伯醇烃化法及还原烃化 法等。
ArNH2 + R L
ArNHR
RL ArN HR2L
3.1 N-原子上的烃基化
（3）应用特点 ① 制备仲胺
卤代烃与芳伯胺反应，生成仲胺，若进一步反应 可得叔胺
NH3
Me
+
CO
n-Pr
H2, Raney Ni 90%
Me CHNH2
n-Pr
i-Pr
NH3 +
CO
i-Pr
H2, Raney Ni 48%
i-Pr CHNH2
i-Pr
3.1 N-原子上的烃基化
苄胺碱性较强，易与脂肪或芳香醛酮发生还原烃 化反应，以较高收率制得仲胺
抗哮喘药福莫特罗（Arformoterol）中间体（ 3.7）的合成
苯胺与脂肪醇可发生N-烃基化反应，为芳胺氮原 子对质子化醇的亲核取代反应
苯胺硫酸盐与甲醇需要在高温高压下加热，或者在酸或 Raney镍催化条件下反应制备N, N-二甲基苯胺，可加入 铜粉或氯化钙作催化剂
NH2 + MeOH
H2,SiO2,Al2O3 280°C,pressure,3h, 98%
NaOH,pH 4~8 68%
O Me
N
Me N
ON N
Me 3.25
O HN
Me N
ON N Me 3.26
3.1 N-原子上的烃基化
3.1.4 酰胺及酰亚胺的N-烃化 3.1.4.1 卤代烃法 （1）反应通式 强碱作用下；
RX + R'CONHR'' Base R'CONRR''
NH
Cl
3.17
3.1 N-原子上的烃基化
3.1.2.3 其它烃化法 芳伯胺可于酸性条件下，用原甲酸三乙酯烃化，
再经水解得N-乙基芳胺
Cl
NH2 + CH(OEt)3
H2SO4
120°C, 80%~86%
Cl
CHO N
H2O
Cl
NHEt
Et 65%~70%
3.18
3.1 N-原子上的烃基化
R'
N R R''
+
Ph3P O
R' = H or alkyl
3.1 N-原子上的烃基化
3.1.2 芳胺的N-烃基化 3.1.2.1 卤代烃法 （1）反应通式
RL
RL
ArNH2
ArN H2RL
ArN HR2L
RL可以是卤代烃，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、 原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烃等
3.1 N-原子上的烃基化
C2H5 C2H5
N(CH3)2
3.11
3.1 N-原子上的烃基化
3.1.1.3 其他烃化法 N-苄基三氟甲磺酰胺（3.12）
PhCH2NH2 + (CF3SO2)2O
Et3N,CH2Cl2 -78°C
PhCH2NHSO2CF3 n-C7H15Br,NaOH 3.12
C7H15-n PhCH2NSO2CF3
NH2 CH3
3.1 N-原子上的烃基化
③ Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应 在过量甲酸的作用下，甲醛与伯胺或仲胺反应，
生成甲基化胺的反应 胃炎治疗药曲美布汀（Trimebutine）的中间体
（3.11）的二甲氨基
C2H5 C2H5
NH2
(HCHO)n,HCOOH refulx,2h, 75%
O2N
H
N
N
NaH,DMF + CH3I
NO2
20°C,2h, 81%
O2N
NO2
3.16
3.1 N-原子上的烃基化
3.1.2.2 Ullmann（乌尔曼 ）反应 （1）反应通式 在铜或铜（I）盐（一般为碘化亚铜）的催化下，
芳伯胺与活性更弱的卤代芳烃的偶联反应
X +Y
R
R'
Cu or Cu(I) base. solvent,100~300℃