河北科技大学药物化学第四章抗菌药和抗真菌药

F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
喹诺酮类新药研究概况
1974-90年全球上市喹诺酮药7个
氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等
1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等
目前临床研究中50余种：
R5
R6 6
5
Y
B
7
方向:增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度
R7
X
8
R8
降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星
C H3 H3 C N N
COOH O
噌啉羧酸类:西诺沙星
CH3
O
N N
O
COOH
O
吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸
C H3
NNN
N COOH
O
喹啉羧酸类:诺氟沙星
HN N
F
CH3 N
COOH O
一、喹诺酮类抗菌药发展概述
第一阶段 1962-1969
萘啶酸类
抗菌能力
萘啶酸
O
COOH
G-(+) G+(-) 绿脓杆菌(-)
正超螺旋状 负超螺旋状
二、喹诺酮类药物作用机理
DNA回旋酶的作用
在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致
正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺
旋状DNA恢复负超螺旋结构。 DNA回旋酶
DNA回旋酶
在前侧封闭切口
切断后侧双链
正超螺旋DNA 喹诺酮类抑制 DNA 回旋 酶切口活性与封口活性。
•据日本国内统计，1998年左 氧氟沙星在抗感染药物的销量 中位居第一位。
•我国浙江医药股份有限公司 新昌制药厂1997年全亚洲第 一家上市了乳酸左氧氟沙星注 射液（商品名“来立信注射
一、喹诺酮类抗菌药发展概述
第三阶段 1978-
O
加替沙星
F
p493，p72 N
COOH N
HN
OCH3
CH3
抗菌谱同三代 但光敏毒性小， 安全性、有效性 尤为显著
结构特点
1.4-二氢-4-氧代 萘啶-3-羧酸
H3C
N
N
CH2CH3
N
N
萘啶
一、喹诺酮类抗菌药发展概述
第二阶段 1970-1977
吡啶并嘧啶羧酸类 抗菌能力
结构特点
吡哌酸
N
N
Βιβλιοθήκη Baidu
N
HN
O COOH
N CH2CH3
G-(+) G+(+) 绿脓杆菌(+) 副作用降低
1.4-二氢-4-氧代吡啶 并嘧啶-3-羧酸
负超螺旋DNA
喹诺酮类能够紧密结合DNA回旋酶A亚基，通过氢键、亲 脂力和范德华力插入到酶-DNA袋状结构中，阻断酶的功能 。使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造 成染色体复制和基因转录中断。
二、喹诺酮类药物作用机理
拓扑异构酶IV的作用
近年来发现喹诺酮类抗菌药的另一靶点为拓扑异构酶IV 拓扑异构酶IV
HN
O
N
N
8~128倍
HN
O
H
1982年日本第一制药株式会社 与群马大学联合研制的（商品名：
Me
•1991年由日本第一制药株式 会社开发成功的（商品名：可
泰利必妥）。
乐必妥）。
对G+的作用优于诺氟沙星；对肠杆 菌科G-细菌的抗菌作用与诺氟沙星 相似或稍强。药代动力学性质明显 地优于诺氟沙星，体内活性也是诺 氟沙星的3～5倍。
解环连
喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连 活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。
喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过 与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂
二、喹诺酮类药物作用机理
喹诺酮类药物耐药性
细菌对喹诺酮类药物耐药的原因是细菌的细胞壁 的组成发生改变，DNA螺旋酶减少，或者是将药物 主动排出细胞。
研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C
O 4 3 COOH
A2
N1 R1
二、喹诺酮类药物作用机理
主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异 构酶Ⅳ(对G+菌)，干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。
喹诺酮类药物作用靶点：（1）DNA回旋酶
哺乳动物真核细胞中不含DNA 回旋酶，而含有概念及机制上相 似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅 在很高浓度才能将其抑制，故喹 诺酮类对细菌的选择性高，而对 人体的不良反应少。
环丙沙星
6-位引入F原子
O
增加穿透力，明显
F
COOH
改善药代动力学
N
N
HN
N
N
HN
都具有较强的抗菌活性， 广泛的抗菌谱及优良的药 代动力学性质
一、喹诺酮类抗菌药发展概述
第三阶段 1978-
左氧氟沙星levofloxacin
氧氟沙星 F
ofloxacin
O COOH
F
N
N
O
COOH 左旋比右旋的抗 菌活性强
第四章 抗菌药和抗真菌药p486；p69
1 掌握喹诺酮类药物的基本结构，构效关系 2 熟悉磺胺类抗菌素及增效剂的作用机理 3 掌握代谢拮抗学说的概念（抗代谢原理） 4 掌握磺胺类药物的基本结构，构效关系 5 了解几个常见抗结核药和抗真菌药 6 掌握各节重点药结构及合成
第四章 抗菌药和抗真菌药
第一节 喹诺酮类抗菌药 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 第三节 其他类抗菌药 第四节 抗结核药物 第五节 抗真菌药物
目前还没有发现降解喹诺酮类药物的酶的产生。
三、喹诺酮类构效关系
喹诺酮类结构通式
R5 O
A环为抗菌必需，变化较小；3 位羧基和4位的羰基为必须结构
R6 6
5
Y
B
7
R7
X
8
R8
4 3 COOH
A2
N1 R1
2位引入取代 基，活性↓
B环变化较大， 可以是苯环、吡 啶环、嘧啶环等
N
NN
N1取代基应为乙基或 其电子等排体
第一节 喹诺酮类抗菌药p491;p69
喹诺酮类共同结构
O 6 5 4 3 COOH
7 8
2
N H
1
N
喹啉
1.4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
从1962年—1978年 合成十多万个化合物
几十多种最常用的喹诺 酮类药物 抗菌作用完全可与优良 的半合成头孢菌素媲美
喹诺酮类抗菌药按化学结构分类
萘啶酸类:萘啶酸
（2）拓扑异构酶IV
二、喹诺酮类药物作用机理
DNA回旋酶的作用
DNA复制、转录、重组与修复 均要求DNA为负超螺旋状
细菌DNA回旋酶为四聚体（A2B2）
作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口
活性） B亚基——介导ATP水解供能、
前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性)
最终使正超螺旋变为负超螺旋状。
7-位增加哌嗪基团
碱性和水溶性 增加，对细菌 DNA螺旋酶的
亲和力增加
一、喹诺酮类抗菌药发展概述
喹啉羧酸类
第三阶段 1978抗菌能力
结构特点
N
喹啉
诺氟沙星 （Norfloxacin）
O
F
COOH
G-(+) G+(+ )
1.4-二氢-4-氧代喹
绿脓杆菌(+)
啉-3-羧酸
对支原体、衣原体 等（+）
7-哌嗪基；
N NN
5位电性、空间综合考