细胞表面受体与信号转导

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Chapter 15
Cell Receptor
第一节 受体概述
1.受体概念:细胞膜或细胞内的蛋白质,特异性识别并
结合胞外信号分子,进而激活胞内一系列生化反应,
使细胞对外界刺激产生相应的效应。
受体(receptor)
多为糖蛋白 结构 配体结合区域 产生效应的区域 分类 膜受体
胞内受体
配体(ligand)
一、离子通道型受体
• 概念:既为受体,又为离子通道,其跨膜信号转导无 需中间步骤。 • 作用机理:
乙酰胆碱受体结构模型
(G Protein-Coupled Receptors, GPCRs)
概念:七次跨膜蛋白,
胞外结构域识别信号分 子(配体),胞内结构 域与G蛋白耦联
二、G-蛋白偶联型受体
(一) 受体结构特征:1.N末端;2跨膜区域;3.C末端
4. 趋化因子受体
( GPCRs,G-protein coupled receptors )
属于7次跨膜受体超家族,胞内环状结构与Gi/Go蛋白偶联
NH2 胞外 细胞膜 细胞质 COOH
α
G 蛋白
β γ
• CKR分类 1、根据结合配体的不同,分为CXCR, CCR, XCR, CX3CR; 2、根据特异性不同,分为特异性受体、共享性受体、 杂合性受体(DARC:Duffy血型抗原,红细胞 趋化因子受体)、孤儿受体、病毒受体等。
2.Ⅰ型细胞因子受体家族 (造血因子受体家族):
结构特点:膜外区近氨基端有二个保守 的半胱氨酸残基(C),其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser(WSXWS, X代表任一氨基酸)残基序列。 成员包括: IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、 GM-CSF、G-CSF的受体等。
2.概念:是受体接受的细胞外的信号分子,
如:激素、药物、神经递质、毒素等。
脂溶性配体 水溶性配体
3. 受体分类
膜受体的特性
特异性 可饱和性 高亲和性 可逆性 组织特异性
膜受体的分布
同一个细胞上有不同的受体 不同的细胞上有相同和不同的受体
膜受体的功能
信号跨膜传递 细胞识别
第二节 膜受体的种类 及其作用方式
– – – – – CD40------------ B细胞,巨噬细胞 CD40L,FASL---效应T细胞 CD40L+B细胞CD40—B细胞增生,Ig类别转换 CD40L+巨噬细胞CD40---巨噬细胞分泌TNF FAS+FASL----表达FASL的CTL可清除表达FAS的淋巴细 胞,这是一种重要的免疫应答的负反馈调节机制。
-链参与组成的细胞因子受体
IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R IL-21R
共用的 链
Cytokine receptors that share C subunit and their functions.
gp130参与造血因子受体家族高亲和力受体形成 和信号转导,不直接参与配体结合
• 生物学活性:
– 膜受体正常代谢途径 – 膜受体相应配体“竞争抑制剂”
• 应用:
– 检测,治疗
3.细胞因子受体有天然拮抗剂
• IL-1受体拮抗剂 • 病毒产生的细胞因子结合蛋白,TNF,IL1
细胞因子受体的信号转导
• 细胞因子受体的信号转导主要利用2个 信号转导途径:
– JAK(Janus kinase)-STAT – Ras-MAPK激酶途径
CXCR4和CCR5是HIV感染的共受体(Co receptors)
2. CXCR4(T细胞)与CCR5(巨噬细胞) 是HIV感染靶细胞的共受体。
HIV感染人体细胞的过程
Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97–110
(二)细胞因子受体的几个特点 1.细胞因子受体共同链
• TNFR I(P55,CD120a):胞内同源序列即 “死亡结构域” • TNFR II(P75,CD120b)不含死亡结构域
TNF TNF CD40L Nerve growth factor (NGF) FASL
L
肿瘤坏死因子受体可发挥免疫调节作用
• 肿瘤坏死因子受体家族的CD40和FAS具有重要的免 疫调节作用:
一、细胞因子受体家族
(一)细胞因子受体家族分类 根据膜外区结构特征,分为五个家 族: 1. 免疫球蛋白超家族 结构特点:膜外区具有免疫球蛋白 样功能区。 成员包括:IL-1、IL-6、M-CSF、 SCF的受体等。
转化生长因子(TGF-):
存在形式(有3种,不同基因编码): TGF-1 TGF-2 TGF-3 细胞来源:T、B细胞、巨噬细胞及 肿瘤细胞等。
与配体结合 Extracellular -NH2
e2
e3
e1
-S-S-
TM1
TM2
TM3
TM4
TM5
TM6
TM7
D R Y
i2 i1
Cytoplasmic
i3
G蛋白作用部位
COOH-
(二) 配体结合结构域: 1.生物胺类配体结合位点:肾上腺素,儿茶酚胺 2. 多肽类激素:胰高血糖素;神经肽类激素 (三) 胞内结构域
膜受体的分子结构
调节单位 催化单位 转换单位
单体型受体:一个蛋白分子 复合型受体:两个或多个蛋白分子
膜受体类型
离子通道型受体(ion-channel linked receptor) G-蛋白偶联受体(G-protein linked receptor) 受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)
CXCL8/IL-8 CXCL1/GROα CXCL4/PF4
CXC类趋化 因子
ELR?
ELR-CXC 血管生长因子,直接 作用于内皮细胞促进 血管生成。
CXCL10/IP-10
non-ELR-CXC
抑制血管生长的因子,能 抑制ELR-CXC诱导的内 皮细胞趋化。
中性粒细胞
淋巴细胞
内皮细胞
N端只含两个 半胱氨酸 染色体主要定位于1q23
N端前两个半胱氨酸之间含 有其他3个氨基酸残基 染色体主要定位于16q13 单核细胞
T细胞
C类趋化因子
骨髓细胞
XCL1/Lymphotactin XCL2/SCM-1β
CX3C 类 趋化因子
T淋巴细胞 NK细胞 膜结合型 介导细胞间的粘附,并 传递活化信号
Fractalkine
分泌型 行使细胞趋化功能
IL-1、IL-6、IL-12、IL-18 和 TNF—主要由巨噬细胞产生的 细胞因子
细胞因子受体为跨膜糖蛋白: 膜外区(细胞因子结合区) 跨膜区(富含疏水性氨基酸区) 胞质区(信号转导区)
细胞因子受体
细胞因子发挥广泛多样的生物学功 能是通过与靶细胞膜表面的受体相 结合并将信号传递到细胞内部。因 此,了解细胞因子受体的结构和功 能对于深入研究细胞因子的生物学 功能是必不可少的。 从细胞因子结合其受体开始,到 某些基因转录的启动,要经历复杂 的细胞内分子间的相互作用,这样 的作用过程称为细胞因子的信号转 导; 细胞因子受体都是跨膜蛋白,由胞 膜外区、跨膜区和胞浆区组成。
配体:转化生长因子-βs (transforming growth factor-βs,TGF-βs。) 家族成员,包括TGF-β1~TGF-β5,
(三) 非催化型单个跨膜受体-细胞因子受体
• 1. 非催化型单一跨膜受体 • 2. 细胞因子受体的结构
细胞因子的来源
• 正常细胞:
– 未活化时,产生很少; – 活化后,产量可提高成百上千倍;如活化的淋巴细胞、 活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮 细胞、内皮细胞等。
3. Ⅱ型细胞因子受体家族 (干扰素受体家族): 结构特点:膜外区近氨基端含有四 个保守半胱氨酸残基。 成员包括: I 型、II型IFN的受 体。
2.IFN受体家族(II类细胞因子受体家族)
• 结构特征:两条肽链组成,胞外区Fn3样结构域由200个氨基酸 残基组成,也称D200,并含有4个不连续的半胱氨酸,包括IFN 和IL-10受体
D200
7个aa
22个 aa
IL-10
3. TNFR超家族
• 主要包括:TNF、 Fas、 CD40、神经生长因子 受体等 • 结构特征: 这类受体富含半胱氨酸,在与细胞因子结合后 三聚体化。胞外区有3-5个由40个氨基酸残基组 成的重复亚单位;每个重复亚单位含有4-6个保 守的半胱氨酸;形成“配体结合区域。
作用机理
三、 单个跨膜受体ɑ螺旋受体
(一)蛋白酪氨酸激酶受体
• 蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP 上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,能催化多种底物蛋白 质酪氨酸残基磷酸化,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
(一)蛋白酪氨酸激酶受体
• 两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式,包括 一特异性配体结合(链,低亲和力受体)和一个参与信号转 导链(链,参与高亲和力受体形成和信号转导)。
C
IL-2 受 体
低亲和力 IL-2受体 IL-2 中等亲和力 IL-2 受体 高亲和力 IL-2 受体






C突变导致T细胞发育障碍
1.I型细胞因子受体家族:(造血因子受体家族) 2.Ⅱ型细胞因子受体家族:(干扰素受体家族) 3.Ⅲ型细胞因子受体家族:(肿瘤坏死因子受体家族) 4.趋化性细胞因子受体(CKR)家族:
I类细胞 因子受体
II类细胞 因子受体
TNF-R
C1 C3 C2 C1 C3 C2 C C C1 C3 C2 C1 C3 C2
细胞因子受体共用链的意义
• 节约;
• 细胞因子功能替代; • 共用链缺失或功能缺陷,将引起严重后果,如IL2R亚家族的 g 链缺陷,将引起SCID。
2.可溶性细胞因子受体(sCKR)
• 产生方式:
– 大部分为膜受体脱落,如SIL-1R、SIL -2R、sTNFR、 sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等 – 小部分为分泌型,如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R
(二)蛋白丝氨酸和苏氨酸激酶受体 receptor serine/threonine kinases
在胞内区具有丝氨酸/苏氨 酸蛋白激酶活性,该受体以 异二聚体行使功能。主要使 下游信号蛋白中的丝氨酸或 苏氨酸磷酸化。
1) 胞外结构域 2)跨膜区域 3)近膜结构域 4)蛋白酪氨酸激酶结构域 5)激酶插入序列 6)羧基末端尾巴
(1)表皮生长因子受体(EGFR)家族:EGF-R家族成员包括EGF-R (分子量为170kDa,广泛表达于多种组织细胞中)、erbB2/neu 及 erbB-3基因表达产物 (2)胰岛素受体家族:insulin receptor,IR insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R和insulin related receptor,IRR (3)PDGF/MCSF/SCF受体家族:(PDGF-αR)、PDGF-βR、巨噬细 胞集落刺激因子受体(M-CSFR)以及干细胞生长因子受体(SCFR (4)成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族:FGFR家族成员有FGFR1、 FGFR2、FGFR3以及FGF4
趋化因 子受体
C C
G 蛋白
1.造血细胞因子受体超家族(I类)
• 结构特征:是细胞因子受体中最大的一个家族,多数成员属于多亚单位受 体,其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子 • 膜外区序列结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个 Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序
CCL2/MCP-1
前两个 Cys相邻排列
CCL3/MIP-1 CCL5/RANTES
CC类趋化因子 CC类趋化因子
大部分染色体定位于 17q1Leabharlann Baidu.2
CCL11/Eotaxin
嗜酸性粒 细胞 单核/巨噬 细胞
嗜碱性粒细 胞
淋巴细胞
染色体主要定位于 4q12-q13或4q21.21
前两个Cys之间含有 一个其他的残基
共同点:①通常为单次跨膜蛋白; ②接受配体后发生二聚化而激活. 1) 胞外结构域 2)跨膜区域 3)近膜结构域 4)蛋白酪氨酸激酶结构域 5)激酶插入序列 6)羧基末端尾巴
(一)蛋白酪氨酸激酶受体
1.非受体型 2.膜受体型 以src基因产物为代表 根据它们的结构不同,受体型酪氨酸激酶可以分为9种类型, 其中较常见的有4种类型
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