多发性骨髓瘤研究最新进展

多发性骨髓瘤研究最新进展

白血病.淋巴瘤2013-12-29发表评论分享

第54届美国血液学会(ASH)年会在亚特兰大市召开，多发性骨髓瘤(MM)仍是本届年会的热点之一。本届年会共收录MM相关摘要700余篇，其中来自中国的MM-021临床试验、MM侧群细胞miRNA研究和CP-TRAIL临床试验等吸引了国际同行的关注。

这些摘要反映了MM研究的最新进展，可以归为4个主要方面，包括新药临床试验、一线治疗选择、MM生物学和分子遗传学以及MM发病和治疗前的骨髓增生异常综合征(MDS)。

1 新药临床试验

随着MM生物学特征和信号转导途径研究的深入，越来越多的新药进入MM临床试验。carfilzomib和pomalidomide仍然是今年MM新药临床试验关注的焦点，甚至已有研究对这两种新药联合治疗复发难治性MM(RRMM)的疗效进行了探索，结果令人期待。

1．1 Carfilzomib

carfilzomib是新型不可逆的蛋白酶体抑制剂，与硼替佐米相比最大的优势是发生周围神经毒性较少，对硼替佐米耐药的MM也有效。

carfilzomib已被美国FDA批准用于治疗RRMM，28 d为1个疗程，每疗程第1、2天，第8、9天和第15、16天给药，静脉注射2～10min，第1个疗程第1、2天20mg/m2，以后每次给药27 mg/m2。

有研究显示如果carfilzomib改为缓慢静脉滴注，最大耐受剂量可增加至56 mg/mz。本届年会报告了一项Ⅱ期临床试验采用大剂量carfilzomib治疗RRMM。

入组34例患者，既往中位治疗方案为5个，76%的患者对硼替佐米耐药。初始carfilzomib单药治疗，静脉滴注30 min给药，第1个疗程第1、2天20 mg/m2，第8、9天和第15、16天56 mg/m2，每疗程28 d，后续疗程carfilzomib每次给药剂量均为56 mg/m2。

输注前给予地塞米松8 mg预防输注反应。经2个疗程治疗未达到部分缓解(PR)或者初始治疗有效后进展者方案中加入地塞米松每周40 mg。

结果显示完成4个疗程或者4个疗程前出现疾病进展者的总有效率(ORR)为58%，中位无进展生存(PFS)期4．6个月。11例患者接受地塞米松联合治疗，3例获得疗效改善。

大剂量carfilzomib未观察到不可耐受的不良反应。除了大剂量carfilzomib对RRMM 的疗效显著外，本届年会令人感兴趣的是4项carfilzomib用于MM一线治疗的临床研究。carfilzomib联合来那度胺、沙利度胺或环磷酰胺，均可获得非常好的PR(VGPR)，甚至达到10% -27%的严格意义的完全缓解(sCR)(表1)。

1.2 pomalidomide

pomalidomide是新一代的免疫调节剂，对RRMM治疗有效。特别是对来那度胺或硼替佐米耐药的MM，pomalidomide仍然有效。

一项多中心、随机、开放临床试验(MM-003)比较了pomalidomide联合地塞米松与大剂量地塞米松(HiDEX)治疗MM的疗效，以及对来那度胺或硼替佐米均耐药MM患者的疗效和安全性。

HiDEX组进展者可进入伴随的MM-003C试验，接受pomMidomide联合地塞米松治疗。pomMidomide联合地塞米松方案每周期28 d，包括pomalidomide 4 mg/d口服21 d，地塞米松每周40 mg，75岁以上患者减量为每周20 mg。

455例RRMM患者按2：1比例随机人组，302例接受pomalidomide联合地塞米松治疗，153例接受HiDEX治疗。既往中位治疗方案5个，72%的患者对来那度胺和硼替佐米均耐药。

中位随访18周，pomMidomide联合地塞米松组比HiDEX组PFS明显延长(15．7周比8周，P<0．001)。总生存(OS)中期分析显示pomalidomide联合地塞米松组0S也明显延长(未达到比34周，P<0．001)。

基于以上结果，数据监察委员会建议HiDEX组患者应立即转为pomalidomide联合地塞米松方案治疗。两组的主要治疗不良反应包括中性粒细胞减少(42%比15%)，血小板减少(21%比24%)和感染(24%比23%)。

因此对于来那度胺和(或)硼替佐米耐药的MM患者，pomalidomide联合地塞米松方案应作为新的标准治疗方案。

Mayo中心对345例入组不同Ⅱ期临床试验接受pomalidomide联合地塞米松治疗的RRMM患者进行汇总分析。既往中位治疗方案3个，接受来那度胺治疗者占87%，硼替佐米治疗者占75%，白体造血干细胞移植(ASCT)者占70%。

根据mSMART标准定义的高危患者占44%。pomalidomide每日剂量2mg或4mg，每28 d治疗周期服药21 d，地塞米松每周40mg。结果ORR为34%，中位随访10-4个月，32%患者疾病无进展。

mSMART高危患者ORR为30．6%，其中17p缺失患者有效率为34% ，疗效持续时间8．2个月。两组剂量pomalidomide的治疗有效率和不良反应相似。常见的3级以上不良反应包括粒细胞减少(31%)、贫血(16%)、血小板减少(12%)、肺炎(8%)、乏力(8%)及静脉血栓栓塞(3%)。

多因素分析显示乳酸脱氢酶(LDH)升高、既往治疗方案数和既往接受硼替佐米治疗是导致疾病进展的不良影响因素。

Palumbo等报道PCP方案治疗52例来那度胺耐药的MM患者，pomalidomide 1～2．5 mg/d，环磷酰胺50 mg和泼尼松50 mg隔日口服，每周期28 d，pomalidomide最大耐受剂量2．5 mg/d。疗效MR以上75%，PR以上54%，VGPR 13%，CR6%。达到PR中位时间为1．8个月。

中位随访11个月，1年PFS和OS率分别为52%和78%。提示PCP方案是难治性MM有效的挽救治疗方案。另一项研究对100例来那度胺或硼替佐米耐药的MM患者给予ClaPD方案治疗，每28 d为1个治疗周期，克拉霉素500 mg每日2次和pomalidomide 每Et4mg口服21 d，地塞米松每周40mg。

97例患者至少完成1个疗程，中位既往治疗方案为5个，来那度胺或硼替佐米耐药和两者均耐药患者比例分别为73%、70%、64%。疗效SD 32%，MR 5．2%，PR以上53．6%，VGPR 17．5%，sCR 4．1%。达到PR和最大疗效中位时间分别为1个月和2个月。

随访10．1个月，42%的患者未出现疾病进展，中位PFS 8．2个月，至末次随访74%患者仍生存。结果表明ClaPD方案对接受多次治疗(包括来那度胺耐药)的RRMM是非常有效的治疗选择。

新型的蛋白酶体抑制剂carfilzomib和免疫调节剂pomalidomide对RRMM均有显著疗效，一项多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验采用carfilzomib联合pomalidomide、地塞米松治疗来那度胺耐药的MM患者。