苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识(完整版)

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临床医学检验:糖、蛋白质、脂类及其它代谢紊乱测试题(题库版)

临床医学检验:糖、蛋白质、脂类及其它代谢紊乱测试题(题库版)

临床医学检验:糖、蛋白质、脂类及其它代谢紊乱测试题(题库版)1、名词解释苯丙酮酸尿症正确答案:由于苯丙氨酸羟化酶缺乏,苯丙氨酸不能转变为酪氨酸,而经转氨基作用生成苯丙酮酸,从而使尿中出现大量的苯丙酮酸。

这种常染色体隐性(江南博哥)遗传病称为苯丙酮酸尿症(PKU)。

2、单选微量元素系指其含量少于人体总重量的()A.0.0001%B.0.001%C.0.1%D.0.01%E.1%正确答案:D3、单选哪一种维生素在吸收过程中需要胃粘膜分泌的内因子协助()A.维生素EB.维生素DC.维生素CD.维生素B12E.维生素B6正确答案:D4、单选维生素K缺乏可引起()A.凝血酶原合成增加B.凝血酶原不受影响C.凝血时间延长D.凝血时间缩短E.凝血时间正常正确答案:C5、填空题酮体为________、________及________的总称,其中________含量最高。

目前检测尿酮体的方法对________最为敏感,而不能检测到____________。

正确答案:乙酰乙酸;丙酮;β-羟丁酸;β-羟丁酸;乙酰乙酸;β-羟丁酸6、配伍题HDL的功能是()LDL的功能是()VLDL的功能是()乳糜微粒的功能是()清蛋白的功能是()A.转运外源性甘油三酯B.转运内源性甘油三酯C.转运游离脂肪酸D.肝内合成内源性胆固醇转运至肝外组织E.逆向转运胆固醇F.胆固醇合成的原料正确答案:E,D,B,A,C7、多选卟啉症包括()A.先天性卟啉症B.皮肤症群性卟啉症C.遗传性粪卟啉症D.变异型卟啉症E.红细胞生成性原卟啉症正确答案:B, C, D, E8、单选夜盲症是由于缺乏何种维生素引起的()A.维生素AB.维生素B2C.维生素B6D.钴胺素E.尼克酸正确答案:A9、单选目前国内外推荐的血脂测定参考方法不包括()A.Lp(a)测定的参考方法:免疫透射比浊法B.TG测定的参考方法:二氯甲烷/硅酸/变色酸法C.HDL-C测定的参考方法:超速离心结合ALBK法D.LDL-C测定的参考方法:超速离心结合ALBK法E.TG测定的参考方法:化学抽提法-ALBK法正确答案:A10、单选糖化血清蛋白测定可用于反映机体哪段时间前的血糖平均水平() A.10~14周B.8~9周C.6~7周D.4~5周E.2~3周正确答案:E11、多选关于G-6-PD缺陷症,下列说法正确的是()A.可表现为某些感染性溶血B.可因药物、蚕豆或其他因素而诱发溶血性贫血C.发病率很高D.可表现为新生儿黄疸E.G-6-PD缺陷症是遗传性红细胞酶缺乏引起溶血性贫血中不常见的一种正确答案:A, B, C, D12、单选空腹血糖浓度在6~7mmol/L之间,又有糖尿病症状时宜做() A.空腹血浆葡萄糖浓度测定B.尿糖测定C.糖化血红蛋白水平测定D.糖耐量试验E.C肽测定正确答案:D13、多选下列有关脂溶性维生素叙述错误的是()A.过少或过多都可能引起疾病B.都是构成辅酶的成分C.是一类需要量很大的营养素D.体内不能储存,多余者都由尿排出E.易被消化道吸收正确答案:B, C, D, E14、名词解释反应性低血糖正确答案:一种临床疾病,病人在日常生活中有餐后症状,毛细血管血或动脉血浆葡萄糖浓度低于2.5~2.8mmol/L。

苯丙酮尿症疾病详解

苯丙酮尿症疾病详解

疾病名:苯丙酮尿症英文名:phenyl ketonuria缩写:PKU别名:苯酮尿症;苯丙氨酸羟化酶缺乏症;phenylalanine hydroxylase deficiency疾病代码:ICD:E70.1概述:苯丙酮尿症(phenyl ketonuria ,PKU)是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。

在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。

本病遗传方式为常染色体隐性遗传。

临床表现不均一,主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等,脑电图异常。

如果能得到早期诊断和早期治疗,则前述临床表现可不发生,智力正常,脑电图异常也可得到恢复。

流行病学:本病为一种典型的隐性遗传疾病,多在儿童及青少年中发病。

特点是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。

病因:随着年龄的增大,摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。

出生以后,每天摄入的苯丙氨酸约为 0.5g,儿童和成人增加到4g。

其中较大部分被氧化成酪氨酸,这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH),但也需要辅因子参与。

如果这一氧化过程发生障碍,则有苯丙氨酸在体内堆积,在此情况下,苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。

苯丙酮尿(PKU)就是因为 PAH 活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。

PAH 活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少,羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。

发病机制:正常人PAH 蛋白有折叠,并有铁结合位点。

铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的 3D 结构中的第349 位的丝氨酸有关,这个位点的丝氨酸与 PAH 结构的稳定性聚合和 PAH 的催化性质也具重要性。

Fusetti 等测定了人PAH(残基 118~452)的结晶结构,发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。

在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂,因而形成一反平行的盘旋卷,而且明显的不对称,这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。

“高苯丙氨酸血症的诊治共识”解读

“高苯丙氨酸血症的诊治共识”解读
~100%[14].
3.基因诊断:在大多数新生儿筛查中心及遗传代谢病 诊治中心,HPA病因鉴别诊断主要依靠生化检测。然而,临 床上一些患儿生化表型不典型,难以判断,误判导致误治可 严重影响预后;在未明确病因情况下已给予治疗,而停治重 新诊断会面临风险。因此,在生化诊断的基础上常规开展基 因诊断有助病因诊断,指导治疗。 三、HPA的治疗 HPA患儿需要包括遗传代谢病专科医师、营养师、心理 及神经科专家、社会工作者等参与的多学科综合治疗。临床 医生与患者家长之间的沟通对确保良好的治疗依从性及治 疗预后至关重要¨“。 1.PAH缺乏症的治疗:(1)低Phe饮食治疗仍是当今治 疗PAH缺乏性PKU的经典方法。治疗指征各国不同,部分 国家血Phe浓度>600 Ixmol/L开始治疗,北美多建议血Phe 浓度>360 Ixmol/L(即PKU)均需要治疗,对血Phe浓度(360 —600)Ixmol/L未治疗者预后报道不同,有些仍存在神经认 知缺陷u 5。”1,因此“共识”也建议血Phe浓度>360
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.指南解读.
“高苯丙氨酸血症的诊治共识"解读
叶军顾学范
本期刊登了由中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学 组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿 筛查学组组织专家共同撰写的《高苯丙氨酸血症的诊治共 识》(简称“共识”),对高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia, HPA)的筛查、诊治及随访等方面提出了规范性的共识。为 方便对“共识”的深入理解,现就其中某些诊治内容进行细 化阐述和补充说明。 一、HPA的诊断及分类 1.HPA的筛查及诊断:IIPA是指一组常染色体隐性遗 传的苯丙氨酸代谢病,包括苯丙氨酸羟化酶(Phenylalanine hydroxylase,PAH)缺乏症及四氢生物蝶呤 (tetrahydrobiopterin,BH。)缺乏症二大类‘1 J。采用串联质谱 技术进行新生儿筛查因可同时测定血苯丙氨酸 (phenylalanine,Phe)、酪氨酸(tyrosine,Tyr)及Phe/Tyr。21,能 排除其他导致继发性血Phe增高的疾病,如酪氨酸血症(血 Phe、Tyr增高,Phe/Tyr降低或正常)、新生儿希特林蛋白缺 乏症(血瓜氨酸、蛋氨酸、Phe、Tyr等增高,Phe/Tyr正常),提 高了诊断的正确性,降低了假阳性率。因此,对采用荧光法 或细菌抑制法进行新生儿HPA筛查阳性者,建议采用串联 质谱或氨基酸分析方法进行HPA的诊断:血Phe浓度>120 p。mol/L及Phe/Tyr>2.0诊断为HPA口“;如仅有血Phe轻 度增高,Phe/Tyr正常,排除其他疾病后需定期复查;如仅有 Phe/Tyr>2.0,血Phe正常,不支持HPA。 2.HPA的分类:(1)PAH缺乏症的分类:各国分类标准 有所差异,通常根据治疗前血Phe最高浓度及治疗指征进行 分类,部分国家定义血Phe(120~600)Ixmol/L为轻度HPA、 血Phe

《苯丙酮尿症》课件

《苯丙酮尿症》课件

诊断标准
通过新生儿筛查、血液苯丙氨酸 浓度测定、尿液有机酸分析等手 段确诊。
鉴别诊断
与其他导致智力低下的疾病进行 鉴别,如先天性甲状腺功能减低 症、脑发育迟缓等。
02
CATALOGUE
苯丙酮尿症的病因与发病机制
病因
苯丙氨酸羟化酶缺乏
基因突变
导致苯丙氨酸无法正常代谢,进而引 发苯丙酮尿症。
苯丙酮尿症与PAH基因突变有关,导 致酶活性降低或完全丧失。
《苯丙酮尿症》 ppt课件
目 录
• 苯丙酮尿症概述 • 苯丙酮尿症的病因与发病机制 • 苯丙酮尿症的治疗与康复 • 苯丙酮尿症的预防与筛查 • 苯丙酮尿症的案例分享
01
CATALOGUE
苯丙酮尿症概述
定义与分类
定义
苯丙酮尿症(PKU)是一种罕见的遗传代谢性疾病,由于基因突变导致肝脏中 苯丙氨酸羟化酶活性降低或丧失,使得苯丙氨酸不能正常代谢,进而引发一系 列症状。
分为典型和非典型苯丙酮尿症,典型 苯丙酮尿症为常染色体隐性遗传,非 典型苯丙酮尿症为常染色体显性遗传 。
遗传特点
父母携带致病基因可将疾病遗传给下 一代,患者与正常人婚配子女患病概 率为50%。
03
CATALOGUE
苯丙酮尿症的治疗与康复
饮食治疗
总结词
通过调整饮食,控制苯丙氨酸 摄入,以降低体内苯丙氨酸水
康复训练案例
案例一
小刘,男,6岁,患有苯丙酮尿症。在医生的建议下,家长为孩子进行了康复训练,包 括语言、认知和运动等方面。经过一年的康复训练,孩子的语言和认知能力有了明显的
提高。
案例二
小赵,女,8岁,患有苯丙酮尿症。在康复训练中,孩子表现出对音乐和舞蹈的浓厚兴 趣。家长和医生根据孩子的兴趣制定了个性化的康复计划,通过音乐和舞蹈的训练提高 孩子的身体协调性和自信心。经过一段时间的训练,孩子的身体状况稳定,智力发育正

苯丙酮尿症

苯丙酮尿症

发病机制
最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的 交界处。 不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同,对PAH 结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变: Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。 将突变的PAH蛋白在大肠埃希杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白 有对热不稳定,降解的时间过程也不相同。Bjorgo等研究了 PAH7种错义点突变,即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。 另外还有一种突变为G272X。
①具有常染色体隐性遗传特征;②证实Garrod基因作用的主 要原理,遗传因素决定化学反应及个体生物化学差异;③PKU 是以高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)为表现型的疾病, 只有当等位基因表达于高水平左旋苯丙氨酸(L-phenylalanine)环 境时才能发病。
概述
因此,最终表现型是血统与营养(nature and nutrition)或基因与 环境相结合的产物。
发病机制
突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于 1996年综述了PAH基因突变,在全世界26个国家,81位研究者 分析了3986突变的染色体,确定了243种不同的突变。到1999 年3月Zekanowski等在论文中指出: 世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH 酶调节区: 部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的 高苯丙氨酸血症,后者的突变常位于71~94位的氨基酸残基。 汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。
临床表现
行为异常表现为多动、易激惹、激越行为和情绪不稳等,见于 约60%以上的患儿。3.癫痫发作是本病的又一特征,常在1岁左 右发病,约25%的严重智力迟钝患儿可有癫痫发作。临床表现 最常见为屈肌痉挛(flexor spasm),其次为失神性发作和全面性 强直-阵挛性发作,也可见婴儿痉挛症。随年龄长大,婴儿痉挛 发作减少,转变为小发作或大发作。4.神经系统体格检查异常 发现不多,1/3患儿正常;1/3有轻微多动、震颤、腱反射亢进、 踝阵挛等;锥体束征较常见;不自主运动如扭转痉挛、手足徐 动、肌张力障碍等以及明显小脑性共济失调也有过报道,但很 少见。

生物化学与分子生物学(物质代谢及其调节)单元测试与答案

生物化学与分子生物学(物质代谢及其调节)单元测试与答案

一、单选题1、糖类最主要的生理功能是()。

A.信息传递作用B.氧化供能C.免疫作用D.细胞膜组分正确答案:B2、下列参与糖代谢的酶中,哪种酶催化的反应是可逆的。

()A.糖原磷酸化酶B.磷酸甘油酸激酶C.己糖激酶D.柠檬酸合酶正确答案:B解析:糖酵解过程中的关键酶是己糖激酶、磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶,糖原分解过程中关键酶的是糖原磷酸化酶,糖异生过程中丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶-1和葡糖-6-磷酸酶催化的反应不可逆。

3、肝细胞内可以被丙氨酸抑制的是()。

A.磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶B.葡糖激酶C.磷酸果糖激酶-1D.丙酮酸激酶正确答案:D解析:在肝内丙氨酸对丙酮酸激酶有别构抑制作用。

4、糖异生过程的关键酶是()。

A.磷酸果糖激酶-1B.葡糖激酶C.丙酮酸羧化酶D.柠檬酸合酶正确答案:C5、在何种情况下脑组织主要利用酮体氧化供能。

()A.空腹B.长期饥饿C.饱食D.剧烈运动正确答案:B6、高胆固醇饮食可使()。

A.肝细胞内HMG-CoA合成酶活性降低B.肝细胞内HMG-CoA还原酶合成减少C.肝细胞内硫解酶活性降低D.小肠黏膜内HMG-CoA合成酶活性降低正确答案:B解析:饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇,而摄取高糖、高饱和脂肪酸膳食后,胆固醇合成增加;胆固醇合成增加及摄入过多胆固醇会抑制HMG-CoA还原酶基因转录,酶蛋白合成减少,活性降低。

7、下列脂蛋白形成障碍与脂肪肝的形成密切相关的是()。

A.IDLB.LDLC.VLDLD.CM正确答案:C解析:①CM的功能是运输从食物中消化吸收的外源性甘油三酯及胆固醇。

②VLDL主要由肝细胞合成,主要功能是运输内源性甘油三酯。

③LDL是由VLDL转变而来,它是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。

④HDL参与胆固醇逆向转运,即将肝外组织细胞内的胆固醇,通过血液循环转运到肝,并转化为胆汁酸排出体外。

肝细胞不能形成VLDL时,其合成的甘油三酯聚集在干细胞质中,形成脂肪肝。

高苯丙氨酸血症的诊治共识

高苯丙氨酸血症的诊治共识

高苯丙氨酸血症的诊治共识高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)缺乏,导致血苯丙氨酸(phenylalanine, Phe)增高的一组最常见的氨基酸代病。

随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展,HPA已成为可治疗、可预防的疾病,为遗传代病防治史的典[1,2,3]。

我国于1981年开始进行HPA的筛查与治疗研究,33年来,全国筛查率逐步提高[4,5,6],多数HPA患儿的诊断从临床症状的诊断正在向新生儿无症状的生化和基因诊断转变,HPA的早期筛查、鉴别诊断及正确治疗逐渐成为临床医生需要面对的新挑战。

为此,依据卫生部《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规》[7],参考国外的经验及指南[8,9,10],中华医学会儿科分会分泌遗传代学组与中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组就HPA的诊断与治疗进行讨论,提出以下诊治共识。

[概述]一、HPA的定义血Phe浓度>120 μmol/L(>2 mg/dl)及血Phe与酪氨酸(Tyrosine, Tyr)比值(Phe/Tyr)>2.0统称为HPA [8,9,10]。

二、HPA的病因与分类HPA的病因分为PAH缺乏症和BH4缺乏症二大类,均为常染色体隐性遗传病[1,9,11]。

1.PAH缺乏症:患儿因PAH缺乏导致不同程度的HPA(图1)。

通常根据治疗前最高的血Phe浓度或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类。

经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU):血Phe≥1 200 μmol/L;轻度PKU:血Phe 360~1 200 μmol/L;轻度HPA:血Phe 120~360 μmol/L[1,11]。

17α-羟化酶缺陷症护理PPT课件

17α-羟化酶缺陷症护理PPT课件
演讲人
17α-羟化酶缺陷症护理PPT课件
目录
01. 17α-羟化酶缺陷症概述 02. 护理要点 03. 护理措施 04. 护理教育与培训
17α-羟化酶缺陷症概 述
病因
遗传因素:基因突变 导致17α-羟化酶缺陷
环境因素:接触有毒 物质或药物,影响 17α-羟化酶功能
内分泌因素:激素水 平异常,影响17α-羟
营养补充:根据病情和医 生建议,适当补充维生素、
矿物质等营养素
药物治疗
药物选择:根据患者病 情和医生建议选择合适
的药物
药物剂量:按照医生处 方,严格控制药物剂量
药物副作用:了解药物可 能产生的副作用,并采取
相应措施预防和处理
药物相互作用:注意药 物之间的相互作用,避
免不良反应
药物用法:遵循医生建 议,按时按量服用药物
心理护理
01
建立良好的 护患关系, 尊重患者, 给予关爱和 支持
02
03
倾听患者的 心声,了解 他们的需求, 提供心理疏 导和安慰
鼓励患者参 与治疗和康 复计划,增 强自信心和 自我价值感
04
ห้องสมุดไป่ตู้
05
帮助患者适 应疾病带来 的生活变化, 学会应对压 力和焦虑
提供心理教 育,提高患 者对疾病的 认识和自我 管理能力
月经不规律、不孕等
定、基因检测等
影像学检查:超声、CT 等
病理学检查:组织活检等
诊断标准:符合临床表现、实验室检查、影像 学检查和病理学检查等指标
护理要点
饮食护理
饮食原则:高蛋白、高 热量、低脂肪、低盐、
低糖
食物选择:瘦肉、鱼、 禽、蛋、奶、豆类、蔬
菜、水果
避免食物:辛辣、油腻、 刺激性食物

内分泌科常见疾病苯丙酮尿症健康宣教

内分泌科常见疾病苯丙酮尿症健康宣教

02
血液检测:检测血液中的苯丙氨 酸浓度
0 3 基因检测:检测苯丙氨酸羟化酶 基因突变
0 4 脑电图检查:检查脑电波,判断 是否有癫痫发作风险
0 5 影像学检查:如CT、MRI等,检 查脑部结构,判断是否有脑损伤
0 6 智力测试:评估智力发育情况, 判断是否有智力障碍
鉴别诊断
苯丙酮尿症与其他遗传
01
03
病因:苯丙氨酸代谢 途径中的酶缺陷
苯丙酮尿症的病因
基因突变:苯丙 氨酸羟化酶 (PAH)基因突 变导致酶活性降 低或丧失
01
环境因素:孕期 接触有毒物质、 辐射等可能导致 基因突变
03
02
遗传因素:父母 双方均携带PAH 基因突变,遗传 给下一代
04
营养不良:孕期 营养不良可能导 致胎儿发育不良, 增加患病风险
发放宣传资料:制作宣传册、宣传 单等资料,发放给患者及其家属,
方便他们随时查阅。
线上教育:通过网站、微信公众号 等线上平台,发布疾病知识、治疗 方案和注意事项,方便患者及其家
属随时查阅。
视频教育:制作疾病知识、治疗 方案和注意事项的视频,方便患
者及其家属随时观看。
健康讲座:定期举办健康讲座, 邀请专家进行讲解,提高患者及
代谢病的鉴别:如枫糖
尿病、肝豆状核变性等
苯丙酮尿症与神经系统
02 疾病的鉴别:如癫痫、
脑瘫等
苯丙酮尿症与皮肤病的
03 鉴别:如湿疹、银屑病

苯丙酮尿症与精神疾病
04 的鉴别:如自闭症、智
力低下等
诊断标准
01
临床表现:智力 低下、癫痫发作、
皮肤白皙等
02
实验室检查:尿 液苯丙氨酸浓度 升高、血苯丙氨

PKU患儿营养管理策略ch

PKU患儿营养管理策略ch
3.PKU营养管理要点(结合1与2) 4. PKU饮食治疗与营养管理(举例)
苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识.中华儿科杂志,2019,57(6):405-409. 苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范
3.PKU营养管理要点-目标
(一)体格发育 神经发育和认知能力
营养膳食!!!
(三)血生化营养指标
蛋白质
氨基酸
“来一担饼,色素亮洁” “赖色笨蛋,亮亮借书” (赖氨酸,异亮氨酸,蛋氨酸,苯丙氨酸,色
氨酸,苏氨酸Biblioteka 亮氨酸,缬氨酸)必需氨基酸:
成人:8个 婴儿9个,加组氨酸
婴儿:必需氨基酸 牛磺酸(氨基乙磺酸)
半必需氨基酸 (条件必须氨基酸)
酪氨酸和半胱氨酸
(蛋氨酸和苯丙氨酸转变)
非必需氨基酸
(semi-essential amino acid)
目标
(二)血苯丙氨酸 浓度
(四)骨发育指标:钙,25 (OH)羟D3
各年龄段血苯丙氨酸浓度控制的理想范围
采血时间:早晨空腹或餐后2~3 h一天中的固定时间
120~240μmol/L
A
1岁以下
B
120~600 μmol/L
12岁以上
120~360 μmol/L
phe 理想范围
C
D
1~12岁
孕妇
120~360 μmol/L
苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识.中华儿科杂志,2019,57(6):405-409. 苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范
鸟苷三磷酸(GTP) GTP-CH
2. PKU代谢及发病机制
常染色体隐性遗传病
三磷酸二氢新蝶呤 6-PTS

苯丙氨酸羟化酶缺乏症家系PAH_基因新发突变分析

苯丙氨酸羟化酶缺乏症家系PAH_基因新发突变分析

㊃论著㊃基金项目:河北省医学科学研究课题计划新生儿四病筛查在出生缺陷预防中的应用和研究(20210689)通信作者:封纪珍,E m a i l :214674179@q q.c o m 苯丙氨酸羟化酶缺乏症家系P A H 基因新发突变分析马翠霞1a ,封露露1a ,李丽欣1a ,马倩倩2,李 扬1b ,封纪珍1a(1.石家庄市妇幼保健院a .遗传科;b .产前诊断科,河北石家庄050000;2.石家庄市妇产医院体检中心,河北石家庄050000) 摘 要:目的 对一个苯丙氨酸羟化酶缺乏症(p h e n y l a l a n i n eh y d r o x y l a s ed e f i c i e n c y ,P A H D )家系苯丙氨酸羟化酶(p h e n y l a l a n i n eh y d r o x yl a s e ,P A H )基因进行突变位点检测和分析,探讨此家系发病原因㊂方法 采用二代测序技术(n e x t g e n e r a t i o ns e q u e n c i n g ,N G S )和多重连接探针扩增技术(m u l t i p l e xl i g a t i o n -d e p e n d e n t p r o b ea m p l i f i c a t i o n ,M L P A )对先证者及其父母的静脉血进行P A H 基因组测序和外显子缺失㊁重复分析㊂结果 先证者找到1个错义突变和1个剪接缺失,分别为:第6外显子c .630T>G 和第2外显子c .61-1G>A ,这两个变异在人类基因突变数据库(H u m a nG e n eM u t a t i o nD a t a b a s e ,H GM D )中未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会(A m e r i c aC o l l e geo f M e d i c a lG e n e t i c s a n dG e n o m i c s ,A C MG )指南判定为临床意义未明和疑似致病性变异;信息软件R E V E L 预测结果为有害和未知㊂采用M L P A 对先证者进行外显子缺失㊁重复分析显示P A H 基因外显子拷贝数未发现异常㊂结论P A H 基因6号外显子c .630T>G 和2号外显子c .61-1G>A 可能是该P A H D 家系的致病突变㊂关键词:苯丙氨酸羟化酶;苯丙酮尿症;基因中图分类号:R 272.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)05-0441-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.05.010A n a l y s i s o nd e n o v om u t a t i o n s i nP A H g e n e s o f t h e f a m i l y w i t h p h e n y l a l a n i n e h y d r o x y l a s e d e f i c i e n c yM aC u i x i a 1a ,F e n g L u l u 1a ,L i L i x i n 1a ,M aQ i a n q i a n 2,L iY a n g 1b ,F e n g Ji z h e n 1a1a .D e p a r t m e n t o f H e r e d i t y ;1b .D e p a r t m e n t o f P r e n a t a lD i a g n o s i s ,S h i j i a z h u a n g M a t e r n i t y &C h i l d H e a l t h c a r eH o s p i t a l ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f Me d i c a lE x a m i n a t i o nC e n t e r ,S h i j i a z h u a n g O b s t e t r i c s a n dG y n e c o l o g y H o s p i t a l ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :F e n g J i z h e n ,E m a i l :214674179@q q .c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T oi n v e s t i g a t et h e p a t h o g e n e s i so faf a m i l y w i t h p h e n y l a l a n i n eh y d r o x y l a s ed e f i c i e n c y (P A H D )b y d e t e c t i ng a n da n a l y z i n g th e m u t a ti o ns i t e so f p h e n y l a l a n i n eh y d r o x y l a s e (P A H )g e n e so ft h ef a m i l y.M e t h o d s P A H g e n o m es e q u e n c i n g a n de x o nd e l e t i o no rd u p l i c a t i o na n a l y s i sw e r e p e r f o r m e d i nt h ev e n o u sb l o o do f p r o b a n d sa n d t h e i r p a r e n t s b y t h e n e x t -g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g (N G S )a n d m u l t i p l e x l i g a t i o n -d e p e n d e n t p r o b e a m p l i f i c a t i o n (M L P A ).R e s u l t s T h e p r o b a n d w a sf o u n dt oh a v eo n e m i s s e n s e m u t a t i o na n do n es pl i c ed e l e t i o n ,n a m e l y c .630t>Gi nE x o n6a n dc .61-1G >Ai nE x o n2,r e s p e c t i v e l y ,w h i c hw e r en o t r e p o r t e d i n H u m a nG e n e M u t a t i o nD a t a b a s e (H GM D ),a n dw e r e d e t e r m i n e d a s c l i n i c a l l y u n k n o w n a n d s u s p e c t e d p a t h o ge n i c v a r i a n t s i nA m e r i c a C o l l e g e o fM e d i c a lG e n e t i c s a n dG e n o m i c s (A C MG )gu i d e l i n e s .T h e t w om u t a t i o n sw e r e p r e d i c t e d t ob eh a r m f u l a n d u n k n o w n i n p r e d i c t i o n r e s u l t s o f i n f o r m a t i o ns o f t w a r eR E V E L ,a n dn oa b n o r m a l c o p y n u m b e ro f e x o no fP A H g e n e w a s f o u n d i n t h e e x o n d e l e t i o n a n d d u p l i c a t i o n a n a l y s i s o n t h e p r o b a n d b y u s i n g M L P A.C o n c l u s i o n E x o n 6c .630T >Ga n de x o n2c .61-1G >Ao fP A H g e n em a y b e p a t h o g e n i cm u t a t i o n s o fP A H Di n t h e f a m i l y.K E Y W O R D S :p h e n y l a l a n i n eh y d r o x y l a s e ;p h e n y l k e t o n u r i a s ;ge n e s 苯丙氨酸羟化酶缺乏和四氢生物蝶呤缺乏都会造成机体苯丙氨酸含量增高,引起高苯丙氨酸血症(h y p e r p h e n yl a l a n i n e m i a ,H P A )[1]㊂有研究显示,我国新生儿疾病筛查中近90%的H P A 病因为苯丙氨酸羟化酶缺乏症(p h e n y l a l a n i n e h y d r o x yl a s e d e f i c i e n c y ,P A H D )[2]㊂而P A H D 临床表型复杂,新生儿期表现正常,出生后3~4个月皮肤逐渐变白,头发逐渐变黄,汗液㊁尿液有特殊的鼠臭味,同时也会表现行为㊁神经异常,对患儿智力造成的损害是永久性的,由于患儿缺乏典型的症状,可能会被误诊为神经系统疾病[3]㊂P A H D 的病因是苯丙氨酸羟化酶(p h e n y l a l a n i n eh y d r o x y l a s e ,P A H )基因发生突变,且P A H 基因突变位点在不同区域㊁种族间存在明显的差异[4-5]㊂本研究应用二代测序技术(n e x t g e n e r a t i o ns e q u e n c i n g,N G S )和多重连接探针技术(m u l t i p l e xl i g a t i o n -d e p e n d e n t p r o b ea m p l i f i c a t i o n ,M L P A )对P A H D 患儿及其父母基因组进行测序,寻找P A H 基因突变位点并进行分析,旨在为P A H D家庭的遗传咨询提供有效的依据㊂㊃144㊃‘临床荟萃“ 2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2022,V o l 37,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1 资料与方法1.1 病例选择 此P A H D 家系由石家庄市新生儿疾病筛查诊治分中心收集,共3名成员,先证者为女性,确诊时出生45天,家系情况见图1㊂本研究经医院伦理委员会批准,所有受试对象均签署了相关的知情同意书㊂图1 P A H D 家系图1.2 基因测序1.2.1 提取D N A 使用德国Q i a ge n 试剂盒提取受检者静脉血中D N A ,并且使用N a n o d r o p 2000分光光度计进行质检,若D N A 质量等级为D 级则不合格,不能进行基因组文库构建㊂鉴定按照以下标准:①D N A 浓度ȡ30n g /μl 时,1.7ɤO D 260/280吸收的比值(a )<2.0,质量等级为A 级;1.5ɤa <1.7或2.0ɤa <2.3,质量等级为B 级;a <1.5或a >2.3,质量等级为C 级㊂②20μg /m l ɤD N A 浓度<30μg /m l 时,1.7ɤa <2.0,质量等级为B 级;1.5ɤa <1.7或2.0ɤa <2.3,质量等级为C 级;a <1.5或a >2.3,质量等级为D 级㊂③D N A 浓度<20μg/m l 时,质量等级均为D 级㊂1.2.2 构建文库 采用C o v a r i s 打断法将检测样本打碎为小分子片段(100~700b p ),将小片段D N A 末端进行加 A修复,并对产物进行纯化㊂配置反应体系,充分混匀离心后98ħ预变性1个循环2m i n,98ħ变性8个循环30s ,65ħ退火8个循环30s ,72ħ延伸8个循环30s ,最后72ħ延伸1个循环5m i n ㊂对扩增产物进行纯化质检,若D N A 质量等级为D 级则不合格,不能进行下一步㊂鉴定按照以下标准:①D N A 浓度ȡ50μg /m l 时,1.7ɤa <2.0,质量等级为A 级;1.5ɤa <1.7或2.0ɤa <2.3,质量等级为B 级;a <1.5或a >2.3,质量等级为C 级㊂②30μg /m lɤD N A 浓度<50μg /m l 时,1.7ɤa <2.0,质量等级为B 级;1.5ɤa <1.7或2.0ɤa <2.3,质量等级为C 级;a <1.5或者a >2.3,质量等级为D 级㊂③D N A 浓度<30μg/m l 时,质量等级为D 级㊂扩增产物进行琼脂糖凝胶电泳于200~500b p 处呈现清晰条带则建库成功㊂1.2.3 捕获目的区域 标记生物素的探针与文库D N A 杂交,60ħ孵育16h 以上,杂交后的探针共价结合链霉亲和素修饰的磁珠,磁珠及携带的目的基因经过磁力架的吸附作用达到洗脱纯化富集目的基因的目的㊂1.2.4 上机测序 采用 桥式 扩增反应,N e x t S e q500对加载到F l o w c e l l 测序芯片上的文库自动循环,采用末端可逆边合成边测序的方式,并对不同标记的核苷酸测序,根据标记的不同荧光信号确认碱基种类,经过数个循环后读取完整的核酸序列,最终保证核酸序列质量㊂1.2.5 生物信息分析 统计读取次数数量和测序质量,将处理后的数据与人基因组(h g 19)进行排序㊁比对㊁过滤,去除冗余读取次数,降低假阳性㊂对插入缺失标记(I n d e l )附件中读取次数重新比对,消除周边假阳性单核苷酸多态性(s i n gl e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m ,S N P )㊂通过重新计算碱基质量值,对碱基进行纠正,之后将S N P 和I n d e l 结果关联到多个数据库,进行注释㊁解析㊂1.2.6 基因突变位点生物信息分析 根据美国医学遗传学与基因组学学会(A m e r i c a C o l l e g e o f M e d i c a lG e n e t i c s a n dG e n o m i c s ,A C MG )指南对基因测序检测到的突变位点进行致病性分析,对于未报道的位点,使用S I F T ㊁P o l y P h e n _2㊁R E V E L 等软件进行生物信息预测㊂1.3 M L P A 使用D N A 提取试剂盒提取受试者核酸,并对提取的D N A 进行质检,若D N A 质量等级为D 级则不合格,不能进行下一步㊂鉴定按照以下标准:①D N A 浓度ȡ30μg/m l 时,1.7ɤO D 260/280吸收的比值(a )ɤ2.0及2.0<O D 260/230吸收的比值(b )<2.5,质量等级为A 级;1.5ɤa <1.7或2.0ɤa <2.3及1.0ɤb ɤ2.0,质量等级为B 级;a <1.5或a>2.3及1.0ɤb ɤ2.0,质量等级为C 级㊂②21μg /m l ɤD N A 浓度<30μg/m l 时,1.7ɤa ɤ2.0及1.0ɤb ɤ2.0,质量等级为B 级;1.5ɤa <1.7或2.0ɤa <2.3及1.0ɤb ɤ2.0,质量等级为C 级;a <1.5或a >2.3及b <1.0,质量等级为D 级㊂③D N A 浓度ɤ20μg /m l 时,质量等级均为D 级㊂D N A 质检符合要求后变性,加入探针混合液和M L P A 缓冲液,孵育杂交㊂产物与连接酶混合液孵育连接,加热使酶失活㊂然后加入引物㊁d N T P 和D N A 聚合酶进行反应,最终将扩增片段长度和结果峰导入软件并分析结果㊂2 结 果2.1 P A H 基因测序 先证者P A H 基因测序结果显示:第6外显子c .630T>G 和第2外显子c .61-㊃244㊃‘临床荟萃“ 2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2022,V o l 37,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1G>A ㊂其中c .630T>G 为错义突变,这一突变使P A H 基因第210号所编码的氨基酸发生改变,苯丙氨酸变为亮氨酸(p.F 210L );c .61-1G>A 为剪接突变㊂这两个突变位点在正常人群数据库为低频变异,在人类基因突变数据库(H u m a nG e n e M u t a t i o nD a t a b a s e ,H GM D )中未见报道,见图2~3㊂图2 P A H D 患儿P A H 基因外显子6中c .630T >G 错义突变(箭头处为基因突变位置)图3 P A H D 患儿P A H 基因外显子2中c .61-1G >A 剪接突变(箭头处为基因突变位置)2.2 生物信息及致病性分析 使用软件S I F T ㊁P o l y P h e n _2㊁R E V E L 对c .630T>G 进行预测分析,分别为良性㊁有害㊁有害;对c .61-1G>A 进行预测分析,分别为未知㊁未知㊁未知㊂C .630T>G 为错义突变,S a n g e r 验证家系分析显示,先证者之父此位点杂合变异,其母无变异,A C MG 指南初步判定其为临床意义未明突变㊂c .61-1G>A 为剪接突变,家系分析显示先证者之父此位点无变异,其母杂合变异,A C MG 指南初步判定其突变为疑似致病性突变㊂2.3 氨基酸的保守性分析及蛋白质的三维结构预测 通过模式生物保守性分析,P A H 基因第210号编码的苯丙氨酸在人㊁黑猩猩㊁猕猴㊁家犬㊁黄牛㊁小白鼠㊁褐家鼠㊁鸡㊁斑马鱼㊁果蝇㊁冈比亚按蚊㊁秀丽隐杆线虫㊁热带爪蟾中高度保守,见图4㊂蛋白质三维分子结构预测P A H 基因突变型NM _000277c .630T>G (p .F 210L )第210号氨基酸附近氢键明显减少,由苯丙氨酸变为亮氨酸,见图5㊂图4 不同物种中P A H 基因第210号编码的苯丙氨酸位点保守性㊃344㊃‘临床荟萃“ 2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2022,V o l 37,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图5P A H基因蛋白三维分子结构预测分析a.野生型P A H p.F210L;b.突变型P A H p.F210L2.4 M L P A结果 M L P A检测电泳峰图显示先证者的P A H基因外显子未发现拷贝数异常,见图6㊂图6M L P A检测电泳峰图a.对照样本;b.先证者3讨论H P A是苯丙氨酸在代谢过程中P A H或其辅酶缺乏造成苯丙氨酸增高的一种代谢性疾病㊂随着筛查技术的不断提高,P A H D患儿的诊断由临床症状逐步转变为生物化学及基因诊断,其中基因诊断是H P A的确诊方法㊂P A H D具有复杂的临床表型,迄今为止,国际上已经报告多达1000种P A H基因突变类型,在我国人群中有100余种[6-7]㊂不同地区㊁不同人群中P A H D的发病率和突变位点均有很大差异[8],我国也是如此,不同地区㊁人群的基因突变需要进一步验证[9-11]㊂有研究显示,我国北方汉族人群P A H基因突变的情况与其他民族存在差异[12],突变位点在不同地区中也有所不同㊂青岛P A H基因的突变热点主要为c.728G>A㊁c.1068C>A㊁c.158G >A[13];郑州主要为c.728G>A㊁c.331C>T㊁c. 611A>G[14];唐山主要为c.728G>A㊁c.331C>T㊁c.782G>A[15];而在我国南方一些地区,如安徽P A H基因的突变热点主要为c.728G>A㊁c.158G> A㊁c.611A>G[16],四川主要为c.728G>A㊁c.721C >T㊁c.611A>G[17],以上分析结果显示各个地区㊃444㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.P A H基因突变位点不完全相同但又存在一定的联系㊂本研究P A H D患儿的突变方式为错义突变和剪接突变,突变位点在第6外显子和第2外显子:630号核苷酸由胸腺嘧啶变为鸟嘌呤(c.630T>G)的错义突变,使第210号氨基酸发生明显的改变㊂A C MG指南对此突变判定为临床意义未明,在E S P㊁E X A C和千人数据库正常对照人群中未发现的变异㊂通过对先证者父母验证,发现在P A H基因反式位置检测到致病突变㊂先证者表型与单基因遗传病高度符合,采用S I F T㊁P o l y P h e n_2㊁M u t a t i o nT a s t e r 软件分析该突变位点位于P A H蛋白的高度保守区,氨基酸的变化导致蛋白质功能发生改变从而致病,预测软件R E V E L预测此突变有害,H GM D数据库没有相关报道㊂c.61-1G>A为零效变异,导致氨基酸发生明显改变,A C MG指南判定为疑似致病性变异,这一突变可能导致基因功能丧失,在E S P㊁E X A C 和千人数据库正常对照人群中未发现此变异;软件R E V E L预测为未知,H GM D数据库没有相关报道㊂c.61-1G>A的剪接突变因外显子剪接位点发生改变使对应的外显子缩短㊁丢失,S I F T㊁P o l y P h e n_2和R E V E L蛋白功能预测软件对此剪接突变预测结果均为未知,然而这一突变对人体的影响仍需要进一步的研究㊁分析㊁确认[18]㊂第6外显子编码的氨基酸位于蛋白质的活性中心,所以这个区域发生大片段缺失时会严重影响酶的活性,然而发生片段缺失的患儿较少,需要扩大样本量进行深入研究[19]㊂对基因功能改变影响较大的突变有致病突变,反之为沉默突变㊂致病突变能够严重影响基因编码的氨基酸生物合成各个环节以及蛋白质的结构,进一步对P A H催化活性产生影响㊂而发生沉默突变的基因碱基发生的改变可能使氨基酸发生改变,但不会影响蛋白质的活性和功能㊂N G S能够检测点突变和小片段缺失㊁插入,而M L P A虽然不适用于检测未知点突变,但对缺失的大片段㊁重排能够很好的检出,这两种技术联合使用可有效提高检测准确率㊂疾病相关基因测序发现,本研究P A H D患儿存在与疾病表型相关的疑似致病性突变,经基因测序确诊为P A H D,血苯丙氨酸浓度为2.4m g/d l,诊断为轻度H P A,定期监测苯丙氨酸浓度,最高为4.2 m g/d l㊂‘高苯丙氨酸血症的诊治共识“[20]指出,轻型H P A的治疗可以暂缓,但是要定期监测血苯丙氨酸浓度,如果两次连续血苯丙氨酸浓度>6.0m g/d l (360μm o l/L),应进行低苯丙氨酸治疗,治疗后3~6个月对患儿进行生长发育评估,1岁㊁2岁㊁3岁㊁6岁时进行智能发育评估,使其体格㊁智力接近或达到正常儿童的发育水平㊂在患儿感染一些疾病,如脓毒血症㊁创伤和慢性肾功能衰竭时,需要严密监测血苯丙氨酸浓度,可根据血苯丙氨酸浓度调整临床治疗方案[20]㊂如果后期对患儿进行治疗,尤其需要注意避免过度治疗造成苯丙氨酸缺乏㊂苯丙氨酸作为人体必需的一种氨基酸,如果缺乏会造成皮肤损害㊁营养不良㊁低蛋白血症等,甚至危及生命[21]㊂通过早期筛查㊁规范治疗,可以使患儿发育达到或接近正常儿童的水平㊂本研究阐明了一个轻度H P A家系的未报道致病基因突变,扩大了石家庄市苯丙酮尿症尤其是轻度H P A患儿P A H基因的突变谱,对了解该病的发生㊁发展以及患儿家庭的遗传咨询提供有力的支持,对于c.61-1G>A影响P A H基因的作用机制也需要深入的研究㊂参考文献:[1]顾学范.临床遗传代谢病[M].北京:人民卫生出版社,2015.[2] Y e J,Y a n g Y,Y u W,e ta l.D e m o g r a p h i c s,d i a g n o s i sa n dt r e a t m e n t o f256p a t i e n t sw i t ht e t r a h y d r o b i o p t e r i nd e f i c i e n c yi n m a i n l a n d C h i n a:R e s u l t so far e t r o s p e c t i v e,m u l t i c e n t r es t u d y[J].J I n h e r i tM e t a bD i s,2013,36(5):893-901. 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All Rights Reserved.A R M S t e c h n i q u e s i n T u r k i s h p a t i e n t s[J].C u k u r o v a M e dJ,2016,41(4):702-708.[12] L i uN,H u a n g Q,L i Q,e t a l.S p e c t r u mo f P A H g e n e v a r i a n t sa m o n g a p o p u l a t i o n o f H a n C h i n e s e p a t i e n t s w i t hp h e n y l k e t o n u r i a f r o m N o r t h e r nC h i n a[J].B M C M e dG e n e t, 2017,18(1):1-7.[13]杜玮,杨桂芸,陆薇冰,等.青岛市苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿基因突变分析[J].发育医学电子杂志,2020,8(1):24-28.[14]李菲,张雪纯,张德山,等.P K U患者P A H基因突变分析[J].中西医结合心血管病杂志.2019,7(2):186-188. [15]鲁程绯,郭志义,鲁弼嘉,等.唐山市苯丙酮尿症患儿筛查及P A H基因突变情况分析[J].天津医药,2020,48(10):1006-1009.[16]胡海利,李卫东,邵子瑜,等.72例安徽地区高苯丙氨酸血症患儿苯丙氨酸羟化酶基因变异观察[J].山东医药,2018,58(3):70-72.[17]张亚果,叶飘,欧明才,等.四川省部分地区43例高苯丙氨酸血症患儿相关基因突变分析[J].中国儿童保健杂志,2020, 28(11):1255-1258,1262.[18]王秋菊,沈亦平,陈少科,等.遗传变异分类标准与指南[J].中国科学:生命科学,2017,47(6):668-688.[19]张展,刘昕,高峻峻,等.83例苯丙酮尿症患者p a h基因大片段缺失的检测[J].重庆医学,2018,47(34):4374-4378. 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21-羟化酶缺乏症诊疗指南(2019年版)

21-羟化酶缺乏症诊疗指南(2019年版)

21-羟化酶缺乏症诊疗指南(2019年版)21-羟化酶缺乏症概述21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)是先天性肾上腺增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)中最常见的类型,是由于编码21-羟化酶的CYP21A2基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性疾病,呈常染色体隐性遗传。

经典型患者可发生肾上腺危象,导致生命危险;高雄激素血症使女性男性化,导致骨龄加速进展、矮身材以及青春发育异常,并影响生育能力。

病因和流行病学21-OHD由位于染色体6p21.3区域内的CYP21A2基因突变引起。

其编码的蛋白为21羟化酶(P450c21)。

该酶催化17羟孕酮(17-OHP)转化为11-脱氧皮质醇,同时催化孕酮转化为11-脱氧皮质酮,二者分别为皮质醇和醛固酮的前体。

21羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。

皮质醇水平合成减少,通过负反馈使垂体ACTH分泌增加,刺激肾上腺皮质细胞增生;而醛固酮分泌不足激活上游肾素和血管紧张素Ⅱ的分泌,同时由于中间产物的堆积,为性激素(在肾上腺皮质主要为雄激素)合成提供了异常增多的底物,产生了旁路代谢亢进的特征性后果——高雄激素血症。

雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮(DHEA)。

CYP21A2基因的突变类型有百余种,80%存在基因型和表型的相关性。

当突变导致21羟化酶活性低于1%时,表现为严重失盐,呈现低钠血症和高钾血症,新生儿肾上腺危象。

当酶活性残留为1%~2%时,醛固酮还可维持在正常范围,失盐倾向低(但应激时仍可发生)。

酶活性保留有20%~50%时,皮质醇合成几乎不受损。

按基因型-临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高雄激素的严重程度,21-OHD分为两大类型:①经典型21-OHD,按醛固酮缺乏程度又分为失盐型(salt wasting,SW,约占75%)和单纯男性化型(simple virilizing,SV,约占25%);②非经典型21-OHD(non classical CAH,NCCAH)。

专家谈苯丙酮尿症婴幼儿配餐,可以“吃”好的疾病

专家谈苯丙酮尿症婴幼儿配餐,可以“吃”好的疾病

专家谈苯丙酮尿症婴幼儿配餐,可以“吃”好的疾病四川省宜宾市妇幼保健计划生育服务中心 644000苯丙酮尿症是一种遗传性、先天性氨基酸代谢性异常类疾病,是由于遗传因素导致苯丙氨酸中羟化酶发生基因突变,致使羟化酶活性丧失或者减少,造成苯丙氨酸及代谢异常产物在血液组织含量过高而致病。

该疾病较为常见的症状便是智力低下,发病初期该症状并不十分明显,若未及时实施诊疗,半年内会逐渐呈智商降低显示,且情绪易焦躁、激动及注意力不集中等。

大部分患儿还会伴有语言发育障碍,毛发由黑色变为黄色,虹膜也变为黄色,同时患儿尿液及汗液伴随特殊异味,与“鼠臭味”极为相似,另外还有少部分患儿伴有呕吐及癫痫痉挛等症状。

据相关研究报道显示,患儿智力程度的表现与体内苯丙氨酸的含量水平有很大关系,而低苯丙氨酸饮食治疗是当前苯丙酮尿症的主要治疗手段,通过及时有效的控制苯丙氨酸的摄入,从而促进患儿智力发育趋于正常发展。

一、合理饮食疗法的必要性苯丙氨酸是机体所必需的氨基酸成分,由于在人体内不能自行合成,尚且只能通过食物的途径供给。

倘若控制过当则会造成人体内缺乏苯丙氨酸,会导致患儿停止发育,食欲减退,发生腹泻、呕吐及贫血等症状,严重者可导致病死率,若苯丙氨酸控制过松则会造成患者智力受损。

而一部分患儿家属对于饮食的控制并不懂,单纯认为只要不食鱼肉蛋类食物就好,而大量摄入米面类食物,殊不知米面内含有大量的苯丙氨酸成分,每100g米面就可达400-500mg苯丙氨酸。

虽患儿较早确诊,但因为不合理的饮食治疗,导致贻误最佳治疗时机,致使患儿智力受损不可挽回。

还有部分患儿家属担心血浓度上升,甚至什么都不敢给孩子吃,使得苯丙氨酸过少摄入,造成机体内蛋白质合成受到阻碍,影响患儿生长正常发育。

由此说明,患儿家属若能充分遵守治疗原则,合理的控制饮食摄入,患儿的智力发育会逐渐呈正常显示。

因此,患儿家属的配合是提升治疗有效性的关键所在。

二、低苯丙氨酸饮食干预应注意哪些原则?(1)控制苯丙氨酸的摄入。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症的治疗及护理

苯丙氨酸羟化酶缺乏症的治疗及护理
研究
基因编辑技术:如
2 CRISPR-Cas9等
3
治疗效果:提高苯 丙氨酸羟化酶活性, 改善患者症状
3
护理措施
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饮食护理
01 饮食原则:低苯丙氨酸饮食,避 免摄入过多苯丙氨酸
0 2 食物选择:选择低苯丙氨酸食物, 如大米、面粉、蔬菜、水果等
病因:基因突变导致苯丙氨酸羟化
02
酶缺乏,影响氨基酸代谢。
症状:智力低下、癫痫、皮肤病变
03
等。
治疗:饮食控制、药物治疗、基因
04
治疗等。
护理:饮食控制、皮肤护理、心理
05
支持等。
发病原因
1
遗传因素:苯 丙氨酸羟化酶 基因突变导致 酶活性降低
2
环境因素:某 些化学物质、 药物、病毒感 染等可能导致 酶活性降低
苯丙氨酸羟化酶缺乏症的治疗 及护理
演讲人
目录
01
02
苯丙氨酸羟化 酶缺乏症概述
治疗方法
03
护理措施
04
预后及预防
苯丙氨酸羟化
酶缺乏症概述
1
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疾病简介
苯丙氨酸羟化酶缺乏症是一种遗传
01
性疾病,主要影响神经系统和皮肤。
3
营养因素:缺 乏某些营养素 可能导致酶活 性降低
4
其他因素:尚 未明确的其他 因素可能导致 酶活性降低
临床表现
• 皮肤、毛发和眼睛颜色变浅 • 智力低下 • 癫痫发作 • 生长发育迟缓 • 肝功能异常 • 肾功能异常 • 心血管疾病 • 免疫功能低下 • 神经功能障碍 • 代谢异常 • 内分泌异常 • 肿瘤风险增加 • 死亡风险增加

缺乏苯丙氨酸羟化酶

缺乏苯丙氨酸羟化酶

缺乏苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶(Phenylalanine Hydroxylase,简称PAH)是人体内一种重要的酶类。

它的主要作用是在代谢中将苯丙氨酸转化为酪氨酸和雄烯二酸。

苯丙氨酸羟化酶缺乏的话,会导致苯丙氨酸代谢异常,引起苯丙氨酸血症(Phenylketonuria,简称 PKU)。

PKU 容易引起智力障碍、行为异常等问题,因此这种疾病需要高度重视。

……以下为您带来有关“缺乏苯丙氨酸羟化酶”的详细资料。

一、苯丙氨酸苯丙氨酸是人体内一种重要的必需氨基酸,也是人体合成多种蛋白质的重要组成成分。

但若是过多的苯丙氨酸在体内无法代谢掉,就会出现苯丙氨酸血症的症状。

二、缺乏苯丙氨酸羟化酶引起的疾病苯丙氨酸血症不是一个罕见的疾病,全球范围内约有16万名新生儿患有此病。

根据不同的服用条件,苯丙氨酸血症可以分为病理性 PKU(罕见)和亚健康型 PKU(常见)两种。

病理性 PKU 主要是有严重的苯丙氨酸代谢障碍,且出现的时间早,代谢异常程度深,症状表现严重,贫血、骨骼发育不良等严重并发症较为常见;亚健康型PKU 的特征就是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏无法将苯丙氨酸代谢成为酪氨酸,导致苯丙氨酸堆积,引起贪食、皮肤病、头疼等症状,严重者容易出现智力发育迟缓、自闭症、ADHD、抑郁症等。

三、原因苯丙氨酸血症主要是由于PAH的基因突变导致的。

遗传基因突变可能来自父母两方面,不同基因突变可能导致不同类型的苯丙氨酸血症。

一些基因突变具有所有遗传模式,包括常染色体的两种基因突变以及X染色体上的一种基因突变。

而另一些基因突变则具有特殊的遗传模式,例如孟菲斯型和份岛型等亚型,症状较轻微,且临床不易发现。

四、治疗方法一般情况下,苯丙氨酸血症是绝无治愈的,但可以控制病情,有效预防后续并发症。

目前常用的治疗方法包括饮食控制和药物治疗,如转酮酸酯(LNA)、cMHPG和土霉素等。

饮食控制是目前治疗苯丙氨酸血症的主要方法之一,即通过限制饮食中苯丙氨酸的摄入量,同时加强富含天然的维生素和微量元素的食品,如蔬菜和水果,并加入随访和跟进保持。

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苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识(完整版)高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)是一组最常见的氨基酸代谢异常,由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏,引起血苯丙氨酸浓度升高,导致脑损伤[1,2],其中约90%是由于PAH缺陷所致[3,4]。

自20世纪50年代低苯丙氨酸饮食治疗应用于PAH缺乏症以来,极大改善了患者的预后,仍为PAH缺乏症的首选治疗方法[5]。

PAH缺乏症是可防可治的遗传代谢病,需终生坚持低苯丙氨酸饮食,其特殊的营养需求随年龄而变化。

为进一步规范PAH缺乏症的饮食治疗与营养管理,有效控制患者血苯丙氨酸浓度,提高患者的健康水平和生活质量,依据"苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范"[4],参考国内外经验、指南和共识[3,5,6,7,8,9],中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组、中华医学会儿科学分会临床营养学组、中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会和中国医师协会青春期医学专业委员会临床遗传学组就PAH缺乏症的低苯丙氨酸饮食治疗与营养管理的相关问题进行讨论,提出以下共识。

一、饮食治疗前评估对新生儿筛查或临床高危筛查血苯丙氨酸升高者,血苯丙氨酸持续≥120 μmol/L或血苯丙氨酸持续≥120 μmol/L且苯丙氨酸/酪氨酸≥2.0可确诊为HPA。

进一步根据尿蝶呤谱、红细胞二氢蝶呤还原酶活性、BH4负荷试验及PAH基因检测结果,排除BH4缺乏症和继发性HPA,诊断为PAH缺乏症[5]。

根据血苯丙氨酸浓度将PAH缺乏症分为:轻度HPA (120~360 μmol/L)、轻度苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)(360~1 200 μmol/L)、经典型PKU(≥1 200 μmol/L)。

轻度PKU 和经典型PKU均需低苯丙氨酸饮食治疗。

二、饮食治疗与营养管理低苯丙氨酸饮食是PAH缺乏症治疗和营养管理的核心。

通过限制天然蛋白的摄入,控制血苯丙氨酸浓度在推荐范围,同时保证营养全面以满足患者生长发育的需要。

(一)适应证正常蛋白质摄入情况下,对于12岁及以下血苯丙氨酸≥360 μmol/L,以及12岁以上血苯丙氨酸≥600 μmol/L的PAH缺乏症患者均应饮食治疗[4,5,6,7](二)开始治疗时间建议早诊断早治疗,以减少早期的神经系统损伤。

血苯丙氨酸≥360 μmol/L的患者,在进行鉴别诊断的同时即可开始治疗。

研究发现,开始治疗时间延迟会导致患儿发育商/智商下降[10]。

强调终生治疗,延迟诊断的患者无论何时开始治疗均有助于改善其神经系统症状。

(三)营养需求PAH缺乏症患者的营养需求除苯丙氨酸、酪氨酸和蛋白质需要量有特殊需求外,能量、脂肪、维生素和矿物质的需求与正常人群基本无差异[3]。

1.苯丙氨酸、酪氨酸和蛋白质的推荐摄入量:通过限制苯丙氨酸的摄入量将血苯丙氨酸控制在推荐范围,同时苯丙氨酸是一种必需氨基酸,在组织更新修复、生长发育中必不可少,故苯丙氨酸应满足最低摄入量要求[11]。

由于PAH缺乏症患者无法将苯丙氨酸羟化为酪氨酸,故建议监测酪氨酸浓度。

PAH缺乏症患者不同年龄阶段苯丙氨酸、酪氨酸及蛋白质的推荐摄入量见表1。

PAH缺乏症患者总蛋白质的推荐摄入量应高于相应年龄段正常人的推荐摄入量[12],原因在于低苯丙氨酸饮食中50%~85%的蛋白质来源于无苯丙氨酸特殊医学用途配方食品中的L-氨基酸,L-氨基酸比天然蛋白质的吸收和氧化速率快,体内生物利用率较低[13],故需额外补充20%~40%的蛋白量,以弥补由于氧化吸收率快等因素带来的损失[3,6,7,8,9]。

另外蛋白质摄入不足会限速蛋白质的合成,导致内源性蛋白质分解,从而造成血苯丙氨酸浓度增高。

建议参照表1中所推荐的蛋白质摄入量来计算和安排患者的每日食谱。

2.能量和其他营养素的推荐摄入量:PAH缺乏症患儿的能量需求与正常儿童接近,但能量不足可能引起生长缓慢[14],同时还需要动员内源性蛋白质(如肌肉)分解供能,从而导致血苯丙氨酸浓度升高。

因此保证充足的碳水化合物和脂肪及其供能比,可避免内源性蛋白质分解,有利于患者的正常生长发育和血苯丙氨酸浓度的控制。

PAH缺乏症患儿的必需脂肪酸、维生素和矿物质的推荐摄入量与正常儿童无差异[6,8],但由于低苯丙氨酸饮食限制了富含二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸等长链多不饱和脂肪酸和部分富含维生素和矿物质的食物,因此膳食中需要注意补充[15]。

3.营养补充剂:由于食物的限制,低苯丙氨酸饮食患者存在多种营养素摄入不足的风险,需要定期评估患者的膳食摄入量并进行生化检查,及时添加营养补充剂[7]。

由于PKU患者饮食中缺乏畜禽肉类、鱼虾类、坚果和乳制品等,故长链多不饱和脂肪酸、左卡尼汀、维生素B12、维生素B6、维生素A、维生素D、叶酸及铁、锌和硒等微量元素的摄入量容易不足[7,8,15,16,17]。

维生素B12和B6缺乏会出现巨幼细胞性贫血。

维生素B12或叶酸缺乏可导致患者尿甲基丙二酸伴血同型半胱氨酸升高,引起神经精神损害[17]。

PKU患者的25羟维生素D3降低和骨密度减少的发生率比一般人群略高[18]。

(四)营养干预策略PAH缺乏症饮食治疗需根据患者苯丙氨酸耐受量来限制天然蛋白摄入量,同时补充无苯丙氨酸特殊医学用途配方食品和低苯丙氨酸食物[5]。

1.苯丙氨酸耐受量:苯丙氨酸耐受量指血苯丙氨酸浓度维持在推荐范围时,PAH缺乏症患者每日膳食中苯丙氨酸的总摄入量[6]。

苯丙氨酸耐受量在快速生长期或生活方式改变时会变化,随年龄增长有增加,通常在2~5岁时达到稳定,通过监测膳食中苯丙氨酸摄入量和血苯丙氨酸浓度进行评估[19]。

2.限制天然蛋白质:低苯丙氨酸饮食治疗需严格限制天然蛋白质,但仍需提供一定量的来自天然食物的苯丙氨酸。

需要严格限制肉、蛋、奶、海鲜、豆制品等高蛋白食物,部分限制坚果、谷类制品以及一些特殊蔬菜,如扁豆、毛豆、菌菇等中等蛋白含量的食物,需回避人造甜味剂阿斯巴甜(含50%的苯丙氨酸)。

常见食物(100 g)中的蛋白质和苯丙氨酸含量见表2。

3.推荐特殊医学用途配方食品:(1)全面营养补充的特殊医学用途配方食品。

以L-氨基酸为基础的无苯丙氨酸配方粉可提供足够的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质等营养素,通常添加了充足的酪氨酸和长链多不饱和脂肪酸,摄入量足够的情况下患者不容易出现酪氨酸和必需脂肪酸的缺乏[6,7,8],但注意需要根据年龄段选择适宜的类型。

(2)单一营养补充的特殊医学用途配方食品。

主要指以L-氨基酸为基础的无苯丙氨酸的蛋白粉,未添加脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质等营养素,不能作为唯一营养来源,但可用于大年龄患者的部分蛋白质来源。

4.应用低苯丙氨酸食物:低苯丙氨酸食物是指每100 g食物所含苯丙氨酸低于50 mg的食物,相当于所含蛋白质低于1 g的食物[8],可提供能量而几乎不影响患者的血苯丙氨酸水平[20],包括几乎所有水果和大部分蔬菜(不包括豆类)、糖、脂肪以及由低蛋白米、面制成的主食等。

5.营养处方的制定:根据患者的年龄、性别和体重,评估蛋白质和能量的需要量,同时结合苯丙氨酸耐受量制定营养处方。

对于经典型PKU患者,利用表1找到该年龄段总蛋白质推荐摄入量,按特殊医学用途配方食品提供50%~85%蛋白质比例的原则,计算每日特殊医学用途配方食品摄入量和所提供的热量,即[相应年龄段总蛋白质推荐摄入量×(0.50~0.85)]÷特殊医学用途食品蛋白质含量(蛋白质/g)=特殊医学用途食品克数。

患者每日所需剩余的15%~50%的蛋白质及热量,均来自天然食物和低苯丙氨酸食物。

为保证血苯丙氨酸浓度平稳,每日所需特殊医学用途食品及苯丙氨酸含量较高的天然食物应至少分3次摄入。

(五)PAH缺乏症各年龄阶段的营养管理要点1.0~<12月龄:经典型PKU患儿在确诊后需尽快治疗,可先全部给予无苯丙氨酸特殊医学用途配方粉以快速降低血苯丙氨酸浓度,暂停母乳或普通配方奶粉。

治疗3~5 d后随着血苯丙氨酸浓度降至接近正常后重新添加母乳或普通配方奶粉。

例如人工喂养的经典型PKU婴儿可按特殊医学用途配方奶粉与普通奶粉的比例为4∶1~6∶1配制,每日总奶量为800 ml时,按4∶1配比,无苯丙氨酸特殊医学用途配方奶粉640 ml,普通奶粉160 ml,并平均分配到各餐中。

在调整奶粉喂养比例的过程中,需要定期监测血苯丙氨酸的浓度。

建议满6月龄开始添加低苯丙氨酸辅食,如强化铁的低蛋白婴儿米粉及低苯丙氨酸的蔬菜和水果。

添加辅食的同时,继续保证特殊医学用途配方奶粉的摄入量。

辅食过渡与调味品的喂养等原则与正常婴儿相同。

2.1~<4岁:儿童对各种营养素需要量仍较高,食物种类和膳食结构接近成人,低蛋白米、面等主食量增加,搭配低苯丙氨酸的水果、蔬菜和少量含优质天然蛋白质食物。

注意更换适宜年龄段类型的特殊医学用途配方食品。

3.4~18岁:4岁以上推荐每日蛋白质的摄入量是同年龄段推荐摄入量的120%~140%。

由于天然蛋白食物的限制,可能出现维生素B12、维生素B6和微量元素缺乏以及骨密度降低,注意监测并及时补充相应的营养素。

学龄儿童应积极学习营养知识和自我饮食管理,逐渐认识高、中、低苯丙氨酸含量的食物,同时避免高热量含糖饮料和过多脂肪的摄入。

4.成人:患者应终生坚持低苯丙氨酸饮食治疗,在补充特殊医学用途配方食品的同时,注意预防部分素食者或仅使用单一营养补充的特殊医学用途配方食品所导致的多种维生素及微量元素等营养素的缺乏。

5.特殊人群的营养管理:(1)PAH缺乏症女性的妊娠期饮食治疗。

建议PAH缺乏症的女性在妊娠前半年至整个妊娠期需严格执行低苯丙氨酸饮食,血苯丙氨酸浓度应保持在120~360 μmol/L[7]。

孕期血苯丙氨酸控制不佳可导致胎儿脑发育不良、先天性心脏病等先天畸形[21]。

建议孕期PAH缺乏症女性每日补充复合维生素和DHA 200~300 mg,产后继续低苯丙氨酸饮食,并鼓励母乳喂养[3]。

(2)患病期间饮食治疗。

PAH缺乏症患者在发热、感染、炎症、创伤等应激状态下,可诱发内源性蛋白质的分解导致血苯丙氨酸浓度升高,常需要更严格地限制天然蛋白质食物,并额外补充热量,如碳水化合物、脂肪、无苯丙氨酸特殊医学用途配方食品或葡萄糖溶液等。

对于不能耐受口服者,可补充肠外营养液来满足电解质和必需氨基酸的需求[3,6]。

三、随访与评估(一)生化检查PAH缺乏症患者需要定期评估膳食摄入、生化指标及临床表现。

妊娠期为预防孕妇血苯丙氨酸浓度升高对胎儿的不良影响,需增加监测频率。

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