9糖尿病的机制2

on chromosome ten)，为一新发现的抑癌基因，其中 文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源 的基因，位于10q23.3，转录产物为515kb mRNA。属 于PTP（protein tyrosine phosphatases）基因家族成 员。




功能（正常状态） PTEN基因可以调控某种特殊蛋白的合成，而体内几乎所有组织都含有这种蛋白质。 这种蛋白质作为一种肿瘤抑制因子，通过阻止细胞生长、分裂的速度过快或者分 裂不受控制的方式，进而调控细胞分裂周期。磷酸基包括三个氧原子和一个磷原 子，PTEN蛋白可通过去除磷酸基进而修饰其他蛋白质和脂肪。基于这种特性， PTEN蛋白被定性为磷酸酶。 PTEN酶参与化学通路的传导，可以把信号传导给细胞，使细胞停止分裂并进入程 序性死亡（细胞凋亡）。这些功能可以阻止不受控制的细胞生长进而限制肿瘤的 形成。有证据显示，PTEN酶还有协助控制细胞转移、细胞与周围组织的粘附和血 管发生等功能。此外，这种酶可能在维持细胞遗传信息的稳定性上具有重要作用。 意义 抑癌基因PTEN于1997年首次被报道之后即成为研究热点。磷酸酶基因（PTEN） 是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,也是继p53基因后另一个 较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因.PTEN蛋白在细胞生长、凋亡、粘附、迁 移、浸润等方面具有重要作用.PTEN基因是众多肿瘤预后的评价指标,研究其作用 机制对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义
MAPK
SOCS－3
PTEN
IRS蛋白降解 脂质脱磷酸化
糖/脂代谢
葡萄糖稳态异常
Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet. 2005 Apr 9;365(9467):1333-46.
Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet. 2005 Apr 9;365(9467):1333-46.



胰淀素(Amylin,胰岛淀粉样蛋白多肽,Islet amyloid polypeptide), 是近年来新被认识的一种激素〔1〕,在体内和体 外,葡萄糖和非葡萄糖刺激物可影响它的释放。局部IAPP浓度增 高,IAPP沉积是2型糖尿病典型的病理特征〔2,3〕,IAPP渐进性积 聚与胰岛B细胞凋亡关联。胰岛B细胞凋亡在2型糖尿病发生、发 展中起着重要的作用。因此IAPP可能是2型糖尿病发生、发展的 重要因素之一。 长链脂肪酰基-辅酶A(LC-CoA) long-chain fatty acyl-CoA (LC-CoA) 解偶联蛋白（Uncoupling protein，UCP）是一种线粒体内膜蛋白， 这种蛋白质能消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，令利用质 子浓度差驱动的氧化磷酸化过程减慢，阻碍了三磷酸腺苷（ATP） 的正常产生。解偶联蛋白发挥作用的本质是通过解除了部分正常 呼吸链中应有的电子传递与磷酸化两者之间偶联关系，使氧化磷 酸化过程进入空转状态。


哺乳动物中有五种已知的解偶联蛋白：增温素（又名UCP1）、UCP2、 UCP3、SLC25A27（又名UCP4）、SLC25A14（又名UCP5）、 解偶联蛋白在生理学上有其特定的作用，冬眠动物以及新生动物利用解偶联蛋 白，可以将部分本用于制造ATP的能量转化为热量。然而，其他物质如2,4-二 硝基苯酚（DNP）和羰基氰化物间氯苯腙（CCCP）等物质也有同样的解偶联 功能，它们因此被称为解偶联剂，并被认为具有一定的毒性。上世纪三十年代， 就曾使用2,4-二硝基苯酚当作，但非常容易导致服药者体温过高，出现抽搐、 昏迷等现象，甚至导致死亡。酒精和水杨酸在一定程度也是解偶联剂，所以过 度使用这些物质也会导致ATP过度消耗和体温升高。 甲状腺素可以促进解偶联蛋白基因的表达，这使得更多的解偶联蛋白加入解除 偶联的过程之中，从而增加了产热与耗氧量。另一方面，甲状腺素可以增加细 胞膜上钠钾泵的数量，使得ATP被消耗地更多，促进氧化磷酸化过程的进行。
氧化应激：高血糖的必然反应 糖尿病和血管并发症进展的共同机制
从高血糖的发生机制和危害
看糖尿病治疗的进展
2型糖尿病病理生理机制的认识
糖尿病基因 脂肪因子 炎症机制 高血糖 游离脂肪酸 其它因素
糖尿病遗传、脂 肪细胞功能、炎 症机制和氧化应 激是近年来糖尿 病病理生理机制 研究中取得的最 重要进展
Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet. 2005 Apr 9;365(9467):1333-46.


non-esterified fatty acids (NEFA) 游离脂肪酸 P-ser 磷酸化 丝氨酸
细胞因子信号传导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling3,SOCS-3)

PTEN： (phosphatase and tensin homolog deleted
胰岛素抵抗的发生机制： 脂毒性 糖毒性 炎症 ？？
糖、脂毒性---氧化应激
引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾 病的“共同土壤”
Camillo Golgi lecture,2004 EASD, Munich,Germany
Antonio Ceriello
山梨醇
果糖
6磷酸葡糖胺
N－乙酰葡糖胺
三磷酸甘油醛 丙 酮 醛 二磷酸甘油




1988年Tonks等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化了第一个37kDa的蛋 白酪氨酸磷酸酶1B（ProteinTyrosine Phosphatase-1B，PTP-1B）。 PTP1B是一种胞内PTP，位于内质网，在人体的各种组织中都有表达； 其与蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinases，PTK）共同维持着酪氨 酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞的信号转导，调节细胞的生长、分化、 代谢、基因转录和免疫应答等。 PTP1B属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，专一水解芳香族磷酸，如磷酸化 酪氨酸（phosphotyrosyl，pTyr）残基上磷酸根的酶，通过对胰岛素受 体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调 节，组织细胞中PTP-1B过表达都会降低PTK的活性，使胰岛素受体无法 与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。 近年来，以PTP-1B为抗2型糖尿病和肥胖症的新靶点。
共同机制—线粒体超氧化物生成过多

葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转 运系统
Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.

反应性氧化产物 (reactive oxidative species,ROS),
ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH
晚期糖基化终末产物 (advanced glycation end products，AGEs）晚期糖基化终产物是一组在蛋白 质 、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间 发生非酶性糖基化反应 (又称 Maillard反应）所形 成的一系列具有高度活性终产物 的总称 ，其结构 具有高度异质性。
AGEs在体内的积聚引发糖尿病的各种并发症。血管的基质成分胶原蛋白糖基 化并交联；LDL与AGEs形成AGEs-LDL后，LDL的清除受障碍，体内脂质增加； 内皮下单核细胞受体与AGEs结合，单核细胞分泌细胞因子都会增加血管粥样 硬化发生的机会。正常情况下，单核巨噬系统通过内吞方式清除作为衰老标志 的糖基化结构并分泌细胞因子刺激新基质合成，糖尿病及肾衰时，体内AGEs 含量极高，生长因子的分泌过度，就会造成血管增生、系膜增生、肾小球肥大； 系膜细胞在摄取和降解AGEs的同时会合成和分泌基质成分，AGEs含量过高时 基质成分过度增加，这些都与糖尿病肾病的发生相关[1]。层粘蛋白发生糖基 化后，其与基质成分（如胶原、硫酸、肝素蛋白质糖苷）的结合力将下降。硫 酸肝素蛋白糖苷被糖基化将影响其作为阴离子屏障。神经髓鞘的成分发生糖基 化可能与Alzheimer病的发生有关[2]。晶体蛋白发生糖基化与白内障的发生相 关[3]。单核巨噬细胞分泌的细胞因子还会产生其他影响，其中TNF-α、IL-1参 与炎症反应，促进溶组织蛋白酶的和成及分泌,IGF-1刺激间质细胞的生长， PDGF为血管平滑肌致分裂原，可以介导系膜细胞基质的合成。AGEs与内皮细 胞表面受体的结合使内皮层的通透性增加，增加血栓的形成机会，降低血管的 舒张功能。
丙酮酸 乳酸
过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖 的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙 酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲 基乙二醛；
Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.
高血糖
线粒体 ROS↑
细胞浆
PARP↑ 细胞核 GAPDH↓ 磷酸甘油醛脱氢酶
多元醇通路 活性↑
PKC激活 AGE形成↑ NF-κ B↑
己糖胺通路活性↑
血管并发症
Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004
GAPDH或G3PDH是甘油醛-3-磷酸脱氢酶 （ glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase ）的英 文缩写。
2型糖尿病中的胰岛素抵抗
启动因素 信号介导机制 PTP1B 高血糖 高NEFA PKC活化 IRS蛋白 TNF-α 脂肪因子 炎症介质 IL－6 C-JUN激酶 抑制性P-ser信号 失活途径 酪氨酸脱磷酸化 激活途径 胰岛素 胰岛素受体 酪氨酸激酶 恶化途径
PI3’-激酶
PI3’-P
脂联素
IKKβ 刺激性 P-ser信号



胰腺十二指肠同源框 1(pancreatic duodenal homeobox 1,PDX-1) ,是在胰腺发育中起重要作用的转 录因子 ,它可以调节胰岛素在胰岛 β细胞中的表达 ,并 可特异性激活基因的转录。 葡萄糖、激素等物质可调节PDX 1基因的表达。 Ⅰ型及部分Ⅱ型糖尿病是由于胰腺 β细胞凋亡异常增 多而使得 β细胞数目减少 ,致使胰岛素分泌不足而引起 的 ,与胰岛素分泌相关的PDX 1基因在治疗糖尿病方面 的研究表现出了巨大的潜力。
细胞内氧化应激的结局

过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡 萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激
β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病 肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗 内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉 粥样硬化，发生心血管疾病


3者之间的互动加重损害
Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816
细胞内氧化应激
营养过量摄入 缺乏运动 细胞内葡萄糖 和FFA超载
线粒体内氧化应激
内皮细胞 受损
肌肉、脂肪组织 胰岛素抵抗
β细胞胰岛素 分泌减少
心血管事件
代谢综合征
糖耐量低减(IGT)
2型糖尿病(DM) Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816

糖耐量减低(IGT) 的翻译结果:impaired glucose tolerance
2型糖尿病中的β细胞功能进行性恶化
启动因素 信号介质
活性氧 PDX－1
பைடு நூலகம்
作用机制
高血糖
胰岛素基因转录 凋亡
NF－κB
IAPP分泌 IAPP积聚 其它机制？ 神经酰胺
高NEFA
LC－CoA
UCP－2？
？
线粒体生成ATP K通道
？
TNF-α？
炎症介质
干扰胰岛素/IGF信号转导 ？
基因转录(增殖/发育等 )