第八章 环腺苷酸第二信使及其胞内信号传递途径

1.2 第二信使学说的提出
之后的研究发现， 之后的研究发现，许多多肽激素都是首先影响靶细 胞中的cAMP浓度，然后才能引起激素相应的生理效应， cAMP浓度 胞中的cAMP浓度，然后才能引起激素相应的生理效应， 说明激素引起cAMP的生成具有普遍性。 cAMP的生成具有普遍性 说明激素引起cAMP的生成具有普遍性。 由此Sutherland及其同事于1972年提出了初步的第二 由此Sutherland及其同事于1972年提出了初步的第二 Sutherland及其同事于1972 信使模型： 信使模型： 胞外化学物质（第一信使）不能直接进入细胞内， 胞外化学物质（第一信使）不能直接进入细胞内， 它作用于细胞表面专一受体，导致产生胞内第二信 它作用于细胞表面专一受体， 从而产生一系列的生化反应， 使，从而产生一系列的生化反应，最后产生生理反 第二信使的降解使信号终止。 应；第二信使的降解使信号终止。 Sutherland因此获得1972诺贝尔生理及医学奖。 Sutherland因此获得1972诺贝尔生理及医学奖。 因此获得1972诺贝尔生理及医学奖
3.cAMP依赖的下游蛋白质磷酸化 3.cAMP依赖的下游蛋白质磷酸化
产生胞内信使cAMP以后，主要通过蛋白质的磷酸化作 产生胞内信使cAMP以后， cAMP以后 用继续传递信息。 用继续传递信息。 细胞内的一种专一酶——依赖cAMP的蛋白激酶（PKA） 依赖cAMP的蛋白激酶（PKA） 细胞内的一种专一酶 依赖cAMP的蛋白激酶 承担专一任务。它将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸 承担专一任务。它将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸 或者苏氨酸残基磷酸化 将其激活或者钝化。 残基磷酸化， 或者苏氨酸残基磷酸化，将其激活或者钝化。 当cAMP信号终止后，靶蛋白的活性在蛋白质脱磷酸化 cAMP信号终止后， 信号终止后 酶作用下恢复原状。 酶作用下恢复原状。 PKA是目前了解最清楚的一种蛋白激酶， PKA是目前了解最清楚的一种蛋白激酶，常用于蛋白激 是目前了解最清楚的一种蛋白激酶 酶模型进行研究， 酶模型进行研究，
2.胞内信使cAMP的产生与灭活 2.胞内信使cAMP的产生与灭活 胞内信使cAMP
cAMP是在腺苷酸环化酶 cAMP是在腺苷酸环化酶 是在 的催化下， ATP脱去一个焦 的催化下，由ATP脱去一个焦 磷酸形成的。 磷酸形成的。细胞内微量的 cAMP（仅为ATP的千分之一） ATP的千分之一 cAMP（仅为ATP的千分之一） 在短时间内迅速增加数倍以 至数十倍， 至数十倍，从而形成胞内信 号。 cAMP信号在cAMP特异的环 cAMP信号在cAMP特异的环 信号在cAMP特异的 核苷酸磷酸二脂酶（ 核苷酸磷酸二脂酶（cAMP specific cyclicnucleotide cAMPphosphodiesterase, cAMP催化下水解，产生5 PDE ）催化下水解，产生5´AMP，将信号灭活。 AMP，将信号灭活。
此外， 此外，这种级联 反应还为代谢调节 提供了多级调控系 统。级联过程中每 一个蛋白质和酶都 可以作为调节的对 象，成为一个代谢 调节环节， 调节环节，随时激 活与灭活信号。 活与灭活信号。
cAMP信号模型的级联放大作用 图5.10 cAMP信号模型的级联放大作用
cAMP调节的细胞反应 5. cAMP调节的细胞反应
Baidu Nhomakorabea 1.cAMP的发现及第二信使学说的提出 1.cAMP的发现及第二信使学说的提出 cAMP的发现 1.1 cAMP的发现
当动物受到惊吓时，立即分泌肾上腺素进入血液， 当动物受到惊吓时，立即分泌肾上腺素进入血液， 作好反抗或者逃跑的准备，其中包括血压上升、 作好反抗或者逃跑的准备，其中包括血压上升、心率加 能量输出增加、肌肉松弛与收缩、血糖增加。 快、能量输出增加、肌肉松弛与收缩、血糖增加。因为 单糖分解可以直接为肌肉收缩提供能量ATP ATP。 单糖分解可以直接为肌肉收缩提供能量ATP。 20世纪50年代，E.W.Sutherland进行体外试验发现， 20世纪50年代，E.W.Sutherland进行体外试验发现， 世纪50年代 进行体外试验发现 向肝组织切片中加入肾上腺素，可以导致糖原磷酸化酶 向肝组织切片中加入肾上腺素，可以导致糖原磷酸化酶 活性增加，将糖原分解为葡萄糖。这一过程需要ATP参与， ATP参与 活性增加，将糖原分解为葡萄糖。这一过程需要ATP参与， 后来发现其中cAMP在起作用。正是这一试验导致了cAMP cAMP在起作用 后来发现其中cAMP在起作用。正是这一试验导致了cAMP 第二信使的发现。 第二信使的发现。
第八章 环腺苷酸第二信使系统及其胞 内信号传递途径
外界信号刺激（如激素等第一信使） 外界信号刺激（如激素等第一信使）被细胞表面 受体接受后，主要通过膜上的G蛋白耦合， 受体接受后，主要通过膜上的G蛋白耦合，由G蛋白介 导激活同样处于膜上的酶( 腺甘酸环化酶) 导激活同样处于膜上的酶(如腺甘酸环化酶)或者离子 通道，产生胞内信使（第二信使）， ），完成跨膜信号转 通道，产生胞内信使（第二信使），完成跨膜信号转 最终导致细胞反应。 换，最终导致细胞反应。 最早发现的第二信使为cAMP，后来又发现cGMP也 最早发现的第二信使为cAMP，后来又发现cGMP也 cAMP cGMP 是动物细胞的第二信使。 是动物细胞的第二信使。 本章主要介绍cAMP第二信使的产生、灭活、传递以 本章主要介绍 第二信使的产生、灭活、 第二信使的产生 及其所调节的细胞生理过程。 及其所调节的细胞生理过程。
4.cAMP的信号传递模型
cAMP信号系统传递模型 图5.9 cAMP信号系统传递模型
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4.cAMP的信号传递模型 4.cAMP的信号传递模型
该信号模型具有级联放大作用
当一个胞外配体结合受体后，每个受体可以激活多个G 当一个胞外配体结合受体后，每个受体可以激活多个G蛋 每个G蛋白活化一个腺苷酸环化酶， 白，每个G蛋白活化一个腺苷酸环化酶，每个环化酶可以 催化形成大量的cAMP，至此信号大概已经放大了约1000 催化形成大量的cAMP，至此信号大概已经放大了约1000 cAMP 随后， 倍。随后，每个胞内信使通过激活蛋白激酶以及随后的 级联反应，转化大量酶底物，还可以进一步放大数千倍。 级联反应，转化大量酶底物，还可以进一步放大数千倍。 这样用少量的胞外信使形成大量的胞内效应分子， 这样用少量的胞外信使形成大量的胞内效应分子，完 成明显的细胞生理反应过程。 成明显的细胞生理反应过程。
植物中关于cAMP的研究较少。 植物中关于cAMP的研究较少。 cAMP的研究较少
在动物细胞中，cAMP通过依赖cAMP的蛋白激酶，广 在动物细胞中，cAMP通过依赖cAMP的蛋白激酶， 通过依赖cAMP的蛋白激酶 泛调节细胞的生理反应。 泛调节细胞的生理反应。 cAMP调节细胞反应的方式主要有两种：直接调节 调节细胞反应的方式主要有两种： 调节细胞反应的方式主要有两种 代谢反应（如调节糖原代谢和神经突触传递）； ）；另一种 代谢反应（如调节糖原代谢和神经突触传递）；另一种 是通过基因表达间接调节细胞反应。 是通过基因表达间接调节细胞反应。
4.cAMP的信号传递模型 4.cAMP的信号传递模型
产生cAMP和跨膜转换及其下游胞内信号传递途径模型： 产生cAMP和跨膜转换及其下游胞内信号传递途径模型： cAMP和跨膜转换及其下游胞内信号传递途径模型 细胞膜上存在受体、 蛋白、 细胞膜上存在受体、G蛋白、腺苷酸环化酶 刺激信号与 三种蛋白质；胞外的刺激信号 抑制信号分别被 三种蛋白质；胞外的刺激信号与抑制信号分别被 刺激性或者抑制性受体（Rs及Ri）所接受， 刺激性或者抑制性受体（Rs及Ri）所接受，通过 刺激性或者抑制性G蛋白（Gs及Gi） 刺激性或者抑制性G蛋白（Gs及Gi）传递给一个 共同的腺苷酸环化酶（AC），使其激活或者钝化； ），使其激活或者钝化 共同的腺苷酸环化酶（AC），使其激活或者钝化； 当腺苷酸环化酶被激活时，细胞溶质产生cAMP cAMP信 当腺苷酸环化酶被激活时，细胞溶质产生cAMP信 并通过PKA使蛋白质磷酸化， PKA使蛋白质磷酸化 号，并通过PKA使蛋白质磷酸化，进而调节细胞 反应。 反应。 cAMP信号可以被PDE(环核苷酸磷酸二脂酶) cAMP信号可以被PDE(环核苷酸磷酸二脂酶) 信号可以被PDE 分解灭活，终止信号。 分解灭活，终止信号。