类风湿关节炎的病理生理及生物学治疗.

类风湿关节炎的病理生理及生物学治疗

有关类风湿关节炎的病理生理机制，目前较为流行的观点是抗原提呈细胞(APC)和CD4＋细胞互相作用的结果。APC呈现复杂的主要组织相容复合物Ⅱ型分子(MHCⅡ)和抗原多肽，与T细胞表面受体(TCR)结合，随之巨噬细胞等被激活并分泌前炎症细胞因子如IL-1和TNF-α等。这些细胞因子激活关节软骨周围的滑膜成纤维细胞和软骨细跑，分泌能降解糖蛋白和胶原的多种酶，从而导致组织破坏。

但这种观点近期受到不少质疑。

首先，在类风湿性滑膜炎起始阶段和以后持久的病理生理过程中，APC 的重要性仍有争议。认为类风湿关节炎是由特异的外来抗原引起的观点目前仍是假说。至今为止，虽然进行了几十年的深入研究，但尚无肯定的证据说明存在着慢性类风湿滑膜炎的炎症因子蛋白质或mRNA。

其次，基于自身免疫性疾病是由抗原激发的假说，近年来临床免疫学集中研究了T细胞和B细胞在RA病理生理中的作用。10年前建立的T细胞处

于RA病理生理中心地位的观点越来越多地受到挑战［1，2］。在自身抗原不清楚的情况下，企图阐明T细胞的寡克隆性和特异性是不能清楚地解释RA病理生理全貌的。某些T细胞因子的缺乏而单核因子的大量存在，也说明RA至少在疾病晚期或整个过程，是以单核细胞为主的。最支持T细胞中心假说的是动物实验，将特异的T细胞克隆注入动物体内，可导致破坏性关节炎。临床研究也显示HLA Ⅱ分子与RA的发生密切相关，DR4＋RA患者更易发生关节侵蚀性病变［3，4］。由于已知HLA Ⅱ型分子的唯一功能是提呈抗原给CD4＋T细胞表面

受体(TCR)作为T细胞激活第一步，故亦支持T细胞在RA病理中起主要作用。但以CD4＋T细胞为靶子的治疗如鼠抗CD4＋T细胞单克隆抗体以及为减少鼠单克隆抗体的免疫原性，将鼠单克隆抗体的可变区与人免疫球蛋白恒定区嵌合成的嵌合体抗体(chimeric)和直接以人抗CD4＋T细胞单克隆抗体(antiidiotypic Mab)的临床双盲对照实验未显示出治疗组较对照组有明显的临床好转［5，6］。针对T细胞受体多肽疫苗(Vβ17和Vβ14)［7］以及与RA发生有密切关联的HLA-DR4的单抗如鼠抗独特型Mab［8］和DR4/DR1多肽疫苗［9］等，经

独立的3组研究者的临床试用，无明显的毒副反应，也无明显的疾病活动性改善。这些结果均未提供T细胞在RA发病中起重要作用的证据。

T细胞中心假说受到挑战主要是因为T细胞的特异性尚未确定。在滑

膜增生反应中，滑膜T细胞可能作用不强。滑膜活检与关节组织学指数对比研究显示活动性关节炎与巨噬细胞、TNF-α和IL-6明显相关，而与T细胞相关

性不显著。另外，抗CD4＋T细胞治疗效果远不如巨噬细胞产物如TNF-α可溶性受体(sTNF-αR)［10］，IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)［11］或TNF-α嵌合体Mab［12］。均说明巨噬细胞在RA病理生理中起着主要作用。

肥厚增生的类风湿滑膜组织结构特点是大量巨噬细胞浸润。值得注意的是，不仅巨噬细胞浸润的强度与疾病的临床活动有关，并且还与放射学进展相一致［13］。活化的巨噬细胞在类风湿性滑膜及被破坏的血管翳组织中被大量发现并产生大量的炎症性细胞因子如IL-1、TNF、GM-CSF及TGFβ，它也是

蛋白溶解酶如胶原酶、stromelysin、明胶酶B和弹性酶的来源。另外巨噬细胞和循环单核细胞的吞噬能力也增强。

现已普遍认为，巨噬细胞因子，尤其是IL-1和TNF-α是RA重要的炎

症介质。但是通过怎样的机制激活了滑膜巨噬细胞并产生大量前炎症细胞因子，或在类风湿性滑膜炎中，这些细胞是否以及怎样变成了自主性分泌细胞等，目前仍不清楚。可能的刺激因素包括可溶性T细胞因子，直接与T细胞接触，其他细胞因子本身，免疫源性物质或损伤的组织成分。也可能单核细胞在外周血就被激活，并决定了它们在关节内的定位和以后的病理过程。