鞠建华博士研究员海洋微生物天然产物及其生物合成学科组
海洋微生物来源的甾体化合物及其生物活性研究进展
海洋微生物来源的甾体化合物及其生物活性研究进展
林啟福;甘春芳;崔建国
【期刊名称】《天然产物研究与开发》
【年(卷),期】2018(030)007
【摘要】海洋微生物因其特殊的生存环境,使其具有独特的代谢途径和机体防御机制,从而能产生许多结构特殊、活性显著的化合物,被认为是最具开发前景的新药源.目前来源于海洋微生物的活性物质主要包括生物碱类、大环内酯类、肽类、甾体类、萜类、聚酮类、糖苷类等.本文综述了近年来从海洋放线菌、海洋真菌、海洋细菌
以及海洋微藻中分离得到的具有生物活性的甾体化合物.
【总页数】8页(P1266-1273)
【作者】林啟福;甘春芳;崔建国
【作者单位】钦州学院广西北部湾海洋生物多样性养护重点实验室,钦州535011;
广西师范学院化学与材料科学学院,南宁530001;广西师范学院化学与材料科学学院,南宁530001
【正文语种】中文
【中图分类】O629.2
【相关文献】
1.天然来源的四氢呋喃型木脂素类化合物生物活性研究进展 [J], 孙彦君;王俊敏;王雪;郝志友;陈辉
2.具有生物活性氮杂甾体化合物的研究进展 [J], 范良华;崔建国;甘春芳;苏绍烊
3.海洋来源氧杂蒽酮类化合物的生物活性研究进展 [J], 李姗姗;陈睿轩;王伟毅;陈建明
4.海洋来源甾体化合物的生物活性研究进展 [J], 吴靖娜;刘智禹;潘南;苏捷;路海霞;蔡水淋
5.大型真菌来源含氮杂环化合物的结构及生物活性研究进展 [J], 吴莹莹; 高利慧; 康前进; 鲍大鹏; 王莹
因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
开启海洋生物医药产业的“黄金时代”
|30关注|东省海洋药物重点实验室主任鞠建华介绍说,海洋生物资源丰富,尤其是海洋微生物因其生境特殊、遗传可控、可放大发酵等特性,是创新药物、生物农药、保健食品、医用佐剂及酶制剂等生物制品的优良原料,吸引了众多研究人员的目光。
目前国内外共有20多种海洋来源药物及中药复方制剂应用于临床,60余种候选海洋药物进入临床各期研究。
不过,海洋药物的研发也面临着资源层面的难题。
出于生态环境保护的需要,一些海洋动植物如珊瑚等处于禁止采集状态;同时,一些生产药源化合物的海洋生物产量低,人工养殖较难实现。
因此海洋药物的研发,一是向深海远海要资源,在深海技术上提出了更高的要求。
随着DNA测序技术的发展,基因组挖掘和合成生物学等相关技术为海洋微生物药物研发带来了新的希望。
鞠建华接受《海洋与渔业》记者专访时表示,这些技术手段让“药源”提高了几十甚至上千倍产量,也让海洋药物加速产业化成为了可能。
加大海洋生物医药研发力度《海洋与渔业》:海洋生物药品的研究在我国尚处起步阶段。
近年来,国家规划加大了对海洋生物的关注。
就您所在的研究机构而言,目前主要的转变体现在哪些方面?鞠建华:欧洲、美国、日本等发达国家的药品监管机构已经相继批准了13个海洋生物药物上市,含10种小分子、1种多糖及2种蛋白类海洋药物,主要应用于抗肿瘤、抗病毒、抗菌、镇痛等。
近年来,我国医药工作者在海洋药物开发方面做了大量创新性的工作,开发出了藻酸双酯钠、角鲨烯、甘露醇烟酸酯等,用于抗病毒、治疗肝病、心脑血管疾病、以及抗阿尔茨海默病等。
我国是海洋大国,海岸线漫长,管辖海域广袤,海洋资源丰富。
党的十九大提出,坚持陆海统筹,加快建设海洋强国。
相应地,国家也相继出台了很多支持海洋生物产业发展的政策。
我们科研人员都能够感受到:在海洋生物、海洋药物研发平台的建设上,国家支持强强联合,强调平台、技术共享,协同发展;国家科技部、基金委和广东省在资金层面上的支持力度加大,积极部署和支持与海洋生物医药相关的项目。
海洋低温酶的发现与发掘阅读札记
《海洋低温酶的发现与发掘》阅读札记目录一、内容描述 (1)二、海洋低温酶概述 (1)三、海洋低温酶的发现过程 (2)1. 研究背景 (3)2. 发现途径与方法 (5)3. 发现的几种具有代表性的海洋低温酶类型及其特点 (6)四、海洋低温酶的发掘价值与应用前景 (7)1. 对生物学领域的价值体现 (8)2. 对生态学及环境学的影响及意义 (9)3. 潜在应用及市场发展趋势预测分析 (10)五、海洋低温酶的研究进展与面临的挑战 (12)1. 研究进展概述 (13)2. 当前面临的主要挑战和问题剖析 (14)3. 未来研究方向和策略建议 (15)六、案例分析 (17)1. 案例背景简介及选取原因阐述 (18)2. 具体发现与发掘过程详述 (19)一、内容描述本书带领我们进入了一个神秘而迷人的世界——海洋低温酶的奥秘。
从深邃的海洋底部到浩瀚的海洋表面,作者详细阐述了低温酶的多样性与重要性。
书中不仅介绍了已知的海洋低温酶种类和特性,还探讨了它们的起源、演化以及与生命起源的关系。
通过丰富的实例和前沿的研究,揭示了海洋低温酶在生物技术、医学、环境保护等领域的巨大潜力。
作者也指出了当前对海洋低温酶研究的不足之处,如样本采集与分析技术的限制、缺乏系统的研究方法等,并提出了未来研究的方向和挑战。
这本书不仅为我们呈现了海洋低温酶的丰富内涵,还激发了我们对于生命科学、环境科学以及生物技术未来的无限遐想。
二、海洋低温酶概述海洋低温酶是指在极低温度下,如深海、极地等环境中,具有生物催化作用的一类酶。
这些酶在地球生命的演化过程中起到了至关重要的作用,对于理解生命起源和进化具有重要意义。
科学家们在海洋中发现了许多具有生物催化功能的低温酶,这些酶的研究为人类提供了新的研究思路和技术手段。
随着科学技术的发展,人们对于海洋低温酶的研究逐渐深入。
科学家们通过实验方法在海洋微生物中发现了一些具有生物催化功能的低温酶,如嗜冷菌属(psychrophiles)中的某些酶。
非核糖体肽类化合物的组合生物合成策略研究进展
中 国 抗 生 素 杂 志2 1 年 3 第3 卷 第 3 02 月 7 期
文 章 编 号 : 10 —6 92 1)30 6 —8 0 18 8 (0 20 — 180
非核糖体肽 类化合物 的组合生物合成策 略研 究进展
左佃光1 马俊英 王博 黄洪波 刘静 张云・ 鞠建华・ , 2 , z , 2 ,
t e tc ly m a pu ae a i i tc g n l t r , h o h sr t g e i nek c o , e a e nt r c m b n to o g nei al ni lt ntb o i e e cuse s t r ug tae i sl ge no k— ut r pl c me , e o ke iain a t r o o x r s i n. i h se io me t l find y m eh , hepo fbi ci e c mpo dsa h i nd hee ol g use p e so Usng t i nv r n n a l re l t od t olo oa tv o y un nd t e r
( K yL b rtr f r e or su s s u tia l uiz t n G a g o gKe a o a r f r e a r dc , 1 e a o a y o mai — o re s n b e t ia o , u n d n yL b rty o Ma n t i Me i o n Bi e S a l i o i M ea a
建化合物衍 生物库的 目的 。组合生物合成在增 加天然活性化合物 的数量 ,改 良天然 化合物的生物学活性 ,提 高天然化合物 的产 量 ,开发创 新药物和酶制剂等领域都 具有 重要应用价值 。近年来 ,非核糖 体肽 的组合生物合成研究取得 了重要进展 。本文就非 核糖体肽合 酶的组合 生物合成研 究策 略,从模块 定点突变 、替换 、插入 、删 除、模块 “ 洗牌 ”与异源表达等 角度进行 了综述。
2农药先导化合物
4.从药物合成的中间体发现先导化合物: 5.思路??
如:鉴别病虫害的生化靶目标或发现高易感性的寄生路径的基因组学、生物学、生物化 学、其他“组科学”(转录组学、蛋白质组学、代谢组学),然后去寻找先导化合物。
小实践
• 在海洋微生物5-40 MB的基因组遗传信息中, 大约10% 的DNA序列编码次级代谢产物的生物合成。因此, 对海洋 微生物进行发酵和筛选并对基因组编码的关键次生代谢 过程进行生物信息学分析, 可以发现新的药物先到化合物。
• 摘自:《海洋微生物药物先导化合物的发现及其生物合 成》——鞠建华
氨基甲酸酯类农药
——以氨基甲酸酯类农药为例
• 在1926年发现毒扁豆生物碱具有杀虫活性,拜耳和 先正达的前身开始以天然产物毒扁豆生物碱进行杀虫剂 的研究,并发现了甲萘威,吡唑威,异索威,克百威, 灭多威等氨基甲酸酯类农药。
猜想:
• 依据:生物会受环境影响,不断产生可遗传变异,通过多代遗传,导致进 化。
• 猜想:如果想从试验微生物中获得一种能抗植物病害的化合物,能否持续 使用该植株病害的的代谢物或者信号分子进行刺激试验微生物,诱导试验 微生物的沉默基因表达或者诱导变异,直到检测出能够抗病害的微生物。 之后就可以提取检测试验微生物的目的化合物,即为试验所需化合物。同 理,在植物或动物身上也许也可以做相关测试。
THANKS !
先导化合物的发现
007
目前寻找先导化合物的方法
• 1.随机合成筛选法; • 2.类同合成法; • 3.天然活Leabharlann 物模拟法; • 4.生物合理设计法;
先导化合物的新产生方法
1、通过分子生物学途径发现先导化合物: 如:在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂;
水生动物病原菌Ⅵ型分泌系统(T6SS)及其溶血素共调节蛋白研究进展
第39卷第1期大连海洋大学学报Vol.39No.1 2024年2月JOURNAL OF DALIAN OCEAN UNIVERSITY Feb.2024DOI:10.16535/ki.dlhyxb.2023-095文章编号:2095-1388(2024)01-0162-10水生动物病原菌Ⅵ型分泌系统(T6SS)及其溶血素共调节蛋白研究进展伍水龙1,2,黄瑜1,3,王蓓1,3,汤菊芬1,3,蔡佳1,3∗,简纪常1,3∗(1.广东海洋大学水产学院,广东湛江524088;2.湛江中心人民医院临床医学研究所,广东湛江524045;3.广东省水产经济动物病原生物学及流行病学重点实验室,广东湛江524088)摘要:Ⅵ型分泌系统(typeⅥsecretion system,T6SS)是多种革兰氏阴性菌编码的蛋白分泌装置,在毒力因子释放㊁生物被膜形成㊁铁离子摄取㊁囊泡运输㊁环境压力适应性及细菌胞内存活等方面发挥着重要功能,在副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)㊁溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)㊁哈维氏弧菌(Vibrio har-veyi)㊁嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)和迟钝爱德华氏菌(Edwardsiella tarda)等水生动物病原菌的致病过程中发挥着关键作用㊂然而,有关水生动物病原菌T6SS组分及其功能的报道还比较匮乏㊂本文对几种水生动物病原菌T6SS的生物学功能与调控机理,以及T6SS关键调控因子溶血素共调节蛋白Hcp的系统进化关系与功能等最新研究情况进行了综述,并在水生动物病原菌T6SS的生物学功能㊁T6SS活性调控与环境因素的关联性㊁T6SS与致病菌代谢之间的调控关系等方面提出未来研究建议,以期为进一步开展水生动物致病机制研究及水产养殖细菌病的防控提供新思路㊂关键词:Ⅵ型分泌系统;水生动物病原菌;溶血素共调节蛋白;系统进化树;功能位点中图分类号:S943㊀㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀病原菌致病力与其携带的多种分泌系统密切相关,细菌可通过分泌系统将毒力蛋白或效应因子释放到外界环境中,或者直接作用于原核或真核生物,从而调控细菌与宿主的相互作用㊂在革兰氏阴性细菌中,分泌系统可分为两大类,分别为跨双层细胞膜分泌系统及单跨外膜分泌系统㊂其中有5种跨双层膜分泌系统类型已被鉴定,依次为T1SS㊁T2SS㊁T3SS㊁T4SS和T6SS(typeⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅵsecretion systems)及1种单跨外膜分泌系统T5SS(typeⅤsecretion system)[1]㊂Ⅵ型分泌系统(typeⅥsecretion system,T6SS)于2006年从非O1和非O139血清型的霍乱弧菌(Vibrio chol-erae)中被鉴定[2],至今依然是细菌分泌系统研究的热点㊂T6SS存在于约1/4的变形菌门细菌中,由15~20个核心组分构成[3]㊂T6SS具有多种生物学功能,包括介导细菌间的竞争㊁杀伤作用[4-5],以及调控毒力基因表达[6]㊁生物被膜形成与运动性[7]㊁胞外金属离子摄取[8]㊁鞭毛基因表达[9]和环境适应性[10]等㊂T6SS活性主要受群体感应系统[11]㊁磷酸化与去磷酸化修饰[12]及组蛋白样核结构蛋白[13]等胞内外信号因子调节㊂作为构成T6SS管状结构的核心蛋白,溶血素共调节蛋白(hemolysin coregulatory protein,Hcp)在效应因子分泌和T6SS装置组装的调控中发挥着关键作用㊂Hcp可为T6SS效应蛋白提供锚定位置,协助效应蛋白的折叠,同时也是一种可分泌到胞外的T6SS 特征性效应蛋白[14]㊂Hcp还作为分子伴侣协助效应因子的折叠,并结合㊁输送相对分子质量为10000~30000的效应蛋白进行转运[15]㊂尽管T6SS及Hcp功能在不同物种之间具有相似性,然而,目前有关T6SS作用及其调控机制方面的研究,仍主要集中在临床环境中分离的各种人类病原菌,对水生动物致病菌T6SS及其核心组分的功能研究和认识还相对不足㊂本文围绕水生动物病原菌㊀收稿日期:2023-04-24㊀基金项目:国家自然科学基金(U20A2065);广东省自然科学基金(2022A1515012203);广东省自然科学基金重大培育项目(2015A030308020)㊀作者简介:伍水龙(1985 ),男,博士研究生,助理研究员㊂E-mail:wslbeijing2008520@㊀通信作者:蔡佳(1982 ),男,博士,博士生导师,副教授㊂E-mail:caijia@简纪常(1964 ),男,博士,博士生导师,教授㊂E-mail:jianjc@(并列通信作者)T6SS的生物学功能及其调节机制㊁溶血素共调节蛋白Hcp系统进化关系及其生物学功能的最新研究进展进行了阐述,以期为了解水生动物致病菌T6SS的研究概况和水生动物病害防控提供科学参考㊂1㊀T6SS的结构与功能冷冻透射电子显微镜分析显示,T6SS是一个噬菌体样注射器结构的复合物,以倒置的形式镶嵌于双层细胞膜上㊂T6SS通常由13个核心蛋白成分组成,包括构成分泌系统的跨膜复合结构和噬菌体样的穿刺结构(图1)㊂1.1㊀T6SS的跨膜复合结构T6SS跨膜复合结构由TssL㊁TagL㊁TssJ和TssM4个膜蛋白形成㊂其中,TagL可穿过3个跨膜组分插入内膜,以类似于锚的结构将装置固定在细胞壁上;TssL是一种以钩状折叠的构象定位于细胞质的内膜蛋白;TagL与TssL可通过一个C端跨膜区域锚定在一起[16]㊂1.2㊀噬菌体样的穿刺结构T6SS基因簇可编码多种噬菌体样蛋白,如溶血素共调节蛋白Hcp(与噬菌体的gp19尾管蛋白同源),可形成内径约为4nm的六元环,长达100nm的管状结构是效应蛋白的转运通道[17];缬-甘氨酸重复蛋白G[valine-glycine repeat protein G (VgrG),与噬菌体的gp5和gp27顶端融合蛋白同源],位于Hcp管道末端,可形成三聚体的细胞穿刺结构,由Hcp管道推向靶细胞[18];TssB和TssC 蛋白(类似于噬菌体的gp18),包围在Hcp尾管结构的外侧,形成一个类似于噬菌体收缩鞘结构[19], TssB/TssC可持续地进行组装㊁拆卸和回收等周期性循环[20];TssE蛋白(与噬菌体gp25基板组件蛋白同源),形成类似于噬菌体基板结构,与噬菌体gp25的功能类似,可能参与Hcp管道和TssB/TssC 鞘结构的组装[21];脯氨酸(Proline)-丙氨酸(Alanine)-丙氨酸(Alanine)-精氨酸(Arginine) (PAAR)重复蛋白家族成员,位于VgrG顶端,形成一个顶端穿刺结构,PAAR与VgrG的相互作用可增加整个分泌装置的稳定性[22]㊂1.3㊀与结构相关的功能作用细菌T6SS跨膜复合结构与穿刺结构是决定其生物学功能的重要基础㊂跨膜复合结构是T6SS的平台基石,这些复合蛋白镶嵌在细菌双层细胞膜上,为T6SS功能发挥提供支撑作用㊂与功能较单一的跨膜复合结构不同,T6SS穿刺结构主要是为分泌系统提供能量和各种效应因子的分泌㊂研究发现,Hcp㊁VgrG和PAAR既是T6SS的结构性效应因子,也是其他效应分子经T6SS分泌至胞外的停泊位点[23]㊂其中,由Hcp形成的同源六聚体的管腔内侧存在不同的表位,可协同各种效应因子的输出,如肽聚糖水解酶Tse1㊁Tse3和RNA降解酶Tse2的分泌[24]㊂VgrG-PAAR复合物根据其功能可进一步分为VgrG-PAAR核心复合物和VgrG-PAAR 辅助复合物[25]㊂T6SS效应分子输出的另一重要途径,便是与VgrG-PAAR针尖复合物的表位结合,如溶菌酶样效应蛋白TseP㊁TseC和DNA降解酶Rhs的分泌[26-27]㊂最近研究发现,接受效应因子停泊的结构蛋白可能并不是彼此独立发挥功能的㊂通过晶体结构分析表明,Hcp-VgrG-PAAR以α和β螺旋㊁氢键等形式形成一个内径为0.28nm的传送系统,这样的结构更有利于细菌效应蛋白的快速输出[28]㊂Ⅰ 穿刺结构;Ⅱ 膜复合体;Ⅲ 收缩鞘结构㊂依照参考文献[23]绘制㊂Ⅰ puncturing device;Ⅱ membrane complex;Ⅲ contractile sheath.According to the literature[23].图1㊀T6SS与T4噬菌体结构示意图Fig.1㊀Diagram of T6SS and T4bacteriophage structures 2㊀常见水生动物病原菌T6SS的生物学功能2.1㊀副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)副溶血性弧菌是一种水生革兰氏阴性菌,在海洋和河口生态系统中普遍存在,可经海产品传播导致人类腹泻疾病,引起人类肠胃炎和伤口感染㊂首次大流行是由血清型O3:K6副溶血性弧菌引起的,此后,其他血清型引起的流行感染也越来越多地被报道[29-30]㊂基因组测序表明,副溶血性弧菌361第1期伍水龙,等:水生动物病原菌Ⅵ型分泌系统(T6SS)及其溶血素共调节蛋白研究进展T6SS1和T6SS2分别位于1号和2号染色体[31],由毒力岛基因所编码[32]㊂副溶血弧菌T6SS1主要介导细菌在宿主细胞的黏附㊁定植和毒力产生[33],并通过分泌效应蛋白引发自噬反应从而诱导宿主发病,而T6SS2则介导细菌间的拮抗作用㊂[34-35]㊂副溶血弧菌主要产生两种与溶血和细胞毒性有关的毒力因子,即耐热性直接溶血素(TDH)和/或TDH 相关溶血素(TRH)[36],副溶血弧菌的进化分析显示,T6SS可能涉及以上两种毒力因子的产生过程[37]㊂2.2㊀嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)嗜水气单胞菌在温水环境中普遍存在,主要引发鱼类气单胞菌败血症(motile aeromonas septice-mia,MAS)[38]㊂研究发现,嗜水气单胞菌T6SS在不同区域来源的菌株中存在结构成分上的差异,如大多数来自美国的分离株不具有完整的T6SS,只编码了3个核心元件[tssD(Hcp)㊁tssH和tssI (VgrG)],而来自中国的分离株则具有完整的T6SS,但T6SS核心成分hcp1和vgrG1的敲除均可导致嗜水气单胞菌对斑点叉尾鮰(Ictalurus puncta-tus)幼鱼的毒力降低[39]㊂嗜水气单胞菌的毒力作用与VgrG在调节蛋白酶生成㊁菌活力及生物被膜形成方面有关[40]㊂效应蛋白-免疫因子的分泌是许多病原菌在发挥杀伤作用过程中为防止自身被误伤而采取的一种常见的T6SS分泌策略㊂研究表明,嗜水气单胞菌T6SS所分泌的一种磷脂酶Tle1AH,可促进生物被膜的形成,增强抗菌竞争能力及对斑马鱼的致病力;然而研究人员发现,在Tle1AH下游存在一种重要的同源免疫蛋白Tli1Tli2AH,可保护细菌自身免遭Tle1AH的攻击[41]㊂TseC-TsiC同样被证实是由T6SS所分泌并在嗜水气单胞菌的菌群竞争过程中发挥重要作用的效应蛋白-免疫因子对[42]㊂2.3㊀溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)溶藻弧菌广泛分布于海洋和河口环境中,是一种对海洋动物和人类均会构成潜在威胁的水生动物条件致病菌[43]㊂全基因组测序显示,溶藻弧菌可编码两套T6SS,即T6SS1和T6SS2㊂然而,目前有关T6SS1㊁T6SS2的功能作用未形成统一认识㊂鱼体竞争试验表明,溶藻弧菌EPGS株的两套T6SS均不参与宿主毒力作用,但T6SS2可介导细菌间的竞争和杀伤能力,而T6SS1则无此作用[44]㊂另有研究表明,溶藻弧菌Va T6SS1和Va T6SS2均可分泌MIXⅤ型(marker for type sIX effectors)抗细菌效应蛋白,这些效应蛋白被证实可在副溶血弧菌等海洋弧菌之间进行水平转移和交流,从而增强这些海洋弧菌与其他水生环境细菌的竞争作用[45]㊂2.4㊀哈维氏弧菌(Vibrio harveyi)哈维氏弧菌是一种革兰氏阴性嗜盐细菌,其基因组可编码3套T6SS(T6SS1㊁T6SS2㊁T6SS3)[46]㊂TssJ是哈维氏弧菌T6SS膜蛋白复合体成分之一,注射TssJ重组蛋白或DNA疫苗后的卵形鲳鲹(Trachinotus blochii)体内,碱性磷酸酶(AKP)㊁酸性磷酸酶(ACP)㊁溶菌酶(LZM)和超氧化物歧化酶(SOD)的活性显著增强,同时白介素10 (IL10)㊁补体3(C3)㊁组织相容性复合体Iα与IIα(MHC Iα㊁MHC IIα)和免疫球蛋白M(IgM)的表达水平也明显上调,且在诱导鱼体产生血清抗体能力方面,TssJ重组蛋白免疫组要强于DNA疫苗免疫组[41]㊂此外,对T6SS主要效应因子rbsB㊁luxP㊁luxO㊁vgrG和vasC各敲除株的功能研究表明,哈维氏弧菌T6SS主要涉及细菌生物被膜形成㊁运动性及拮抗其他细菌的能力等[47]㊂2.5㊀迟钝爱德华氏菌(Edwardsiella tarda)迟钝爱德华氏菌(部分菌株也被称为杀鱼爱德华氏菌)是一种在世界范围内广泛流行,可引起多种经济养殖鱼类系统性出血性败血症和烂身等疾病的病原菌[48]㊂T6SS效应蛋白EvpP可介导迟钝爱德华氏菌侵袭宿主细胞[49]㊂EvpP通过与Hcp 相互结合进行转运,是迟钝爱德华氏菌侵袭鱼类和产生毒力的重要致病因子[50-51]㊂细胞水平研究显示,EvpP致病机制可能与其抑制Ca2+依赖的Jnk 途径及阻断NLRP3炎症小体的激活有关,这为细菌在胞内定植创造了有利条件[52-53]㊂而体内研究也证实,EvpP可降低斑马鱼Jnk信号通路的磷酸化水平,从而下调趋化因子Cxcl8a㊁基质金属肽酶Mmp13及炎症因子IL-1β的表达水平,并抑制中性粒细胞向感染部位的募集作用[54]㊂2.6㊀变形假单胞菌(Pseudomonas plecoglossicida)变形假单胞菌是一种温度依赖的条件性致病菌,低温时可引起大黄花鱼(Larimichthys crocea)内脏白色结节病[55]㊂变形假单胞菌基因组编码3套Ⅵ型分泌系统(T6SS1㊁T6SS2㊁T6SS3)㊂其中,T6SS1是主要毒力因子之一,T6SS2和T6SS3直接或间接参与致病性㊂T6SS1突变体在鱼脾脏中461大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第39卷3d内消失,而其他菌株持续增加,说明T6SS1主要调节体内细菌复制[56]㊂ClpV是变形假单胞菌T6SS分泌的一种ATP酶㊂斜带石斑鱼(Epinephe-lus coiodes)被clpV-RNAi菌株感染20d内未观察到死亡;斜带石斑鱼脾脏㊁肾脏和肝脏在感染后5~8d内均未出现明显结节,肿胀逐渐消失;与对照组相比,斜带石斑鱼的脾脏和血液在感染后的大部分时间点clpV-RNAi菌株的丰度均明显减少,头肾和躯干肾脏中clpV-RNAi菌株的丰度也从感染后72h急剧下降[57]㊂由此可见,T6SS在变形假单胞菌的致病过程中发挥了重要的调控作用㊂3㊀T6SS生物学功能的调节机制3.1㊀群体感应群体感应系统(quorum sensing system,QS)涉及细菌许多分泌系统和毒力相关因子的调控过程[58]㊂QS可调控T6SS的合成与分泌,从而影响其致病作用㊂副溶血弧菌OpaR和AphA是QS的核心调控因子,分别在菌体高密度和低密度时高表达㊂当细胞密度较低时,调控因子LuxO被激活,从而抑制OpaR活性并促进AphA的表达;在较高的细胞密度下,LuxO的活性受到限制,导致AphA 活性的抑制和OpaR的激活[59];OpaR能抑制T6SS 管状结构蛋白Hcp1的表达从而负调节T6SS1的活性,同时正调节T6SS2的活性[60]㊂作为副溶血弧菌膜结合的毒力调节蛋白ToxR与AphA㊁OpaR共同作用抑制T6SS1活性,而toxR基因的表达又与QS密切相关[61]㊂PpkA2激酶对底物的磷酸化介导了T6SS2和QS之间的相互作用,从而调控溶藻弧菌EPGS T6SS2的杀菌能力[44]㊂溶藻弧菌磷酸酶PppA由T6SS基因簇所编码,全基因转录组分析揭示了PppA存在多种调控靶点,包括T6SS底物溶血素共调节蛋白(Hcp)㊁群体感应调节因子LuxR㊁外毒素碱性丝氨酸蛋白酶(Asp)㊁鞭毛蛋白及多糖生物合成与转运蛋白,因此,PppA磷酸化作用是连接T6SS㊁c-di-GMP产生及群体感应的桥梁[62]㊂群体感应还可通过调节特定的sigma(σ)依赖性激活因子的表达从而调节T6SS的功能㊂如RpoE是一种选择性σ因子和环境适应调节因子,其受群体感应系统调节并影响变形假单胞菌T6SS 的表达[63]㊂嗜水气单胞菌T6SS的功能也严格受到σ54转录激活因子VasH的调控[64]㊂3.2㊀双组分调控和磷酸化/去磷酸化修饰双组分调控和磷酸化/去磷酸化修饰是细菌响应胞内外信号的重要调节机制[65]㊂研究表明,迟钝爱德华氏菌T6SS所分泌的效应蛋白EvpP受到双组分系统EsrA-EsrB的正调控及组蛋白样核结构蛋白(H-NS)的负调控[66]㊂假单胞菌T6SS的组装和去组装过程分别受到丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(STP)通过Fha 的磷酸化和去磷酸化作用所调控㊂正常生理条件下,PppA使铜绿假单胞菌Fha1磷酸化维持在较低水平,当PpkA感知到未知的环境信号时,该激酶会抑制PppA活性,Fha就会被磷酸化从而启动信号级联反应,进而激活T6SS的组装并发挥功能[67]㊂因此,PpkA/PppA/Fha1信号轴是翻译后磷酸化修饰水平调节T6SS活性的重要途径[68]㊂3.3㊀温度及盐度大部分海洋性病原菌T6SS活性均不同程度地受到环境温度的调节㊂在温暖的夏季,海洋细菌群体不断增加,副溶血弧菌利用活跃的T6SS1可以对抗其他不同种属海洋细菌和自身同种细菌,以利于在环境中生存[69]㊂溶藻弧菌T6SS活性受到盐度和温度的双重调控㊂其中,T6SS1在LB平板培养条件下,低盐度有利于其表达;而在MLB高盐培养条件下可激活T6SS2㊂溶藻弧菌T6SS对培养温度的敏感性也存在差异,其中在30ħ培养条件下,有利于T6SS1和T6SS2的表达,而在37ħ培养条件下,唯有T6SS2可保持活性[45]㊂变形假单胞菌各Hcp的分泌也受温度的调节,如Hcp1在12~ 28ħ时分泌,Hcp2在12~35ħ时分泌,而Hcp3在体外无分泌[56]㊂另外一项研究发现,变形假单胞菌的致病力在20ħ培养条件下强于30ħ,且在低温时Hcp的mRNA水平也高于高温培养时的mRNA水平㊂[70]㊂因此,低温条件有利于促进变形假单胞菌T6SS的表达从而增强其毒力[71]㊂4㊀水生动物病原菌溶血素共调节蛋白Hcp进化关系及其生物学功能4.1㊀Hcp进化关系及其功能位点Hcp在T6SS功能发挥过程中起着重要作用,分析各水生动物致病菌Hcp的亲缘关系及其功能位点是了解其生物学作用的前提㊂本文通过Mega 5软件对水生动物病原菌基因hcp系统进化树进行分析,发现其具有以下两个特点:一是,除嗜水气单胞菌3个hcp亚型之间的进化关系较密切(爱德华氏菌除外,因其hcp亚型只有一个)外,其余各561第1期伍水龙,等:水生动物病原菌Ⅵ型分泌系统(T6SS)及其溶血素共调节蛋白研究进展弧菌属病原菌hcp 亚型在亲缘关系上较疏远;二是,爱德华氏菌与变形假单胞菌两者的hcp 亲缘关系较接近(图2)㊂根据氨基酸序列,采用Softber-ry 软件预测了不同水生动物病原菌Hcp 蛋白的功能位点(图3),结果显示,病原菌Hcp 蛋白功能位点有蛋白激酶C 磷酸化位点㊁酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化位点㊁酪氨酸激酶磷酸化位点㊁N-豆蔻酰化位点㊁异戊烯基结合位点㊁微生物羧基端定位信号位点㊁N-糖基化位点㊁cAMP-和cGMP-蛋白激酶磷酸化位点及ATP /GTP 结合位点的基序A (P-环)等9种,其中,微生物羧基端定位信号位点是所有Hcp 蛋白共同具有的功能位点㊂除了嗜水气单胞菌NJ-35和爱德华氏菌EIB202的3个Hcp 亚型具有相同的功能位点外,其他病原菌各Hcp 亚型之间功能位点均不同㊂从进化关系及其具有的蛋白功能位点方面进行比较,Hcp 蛋白在溶藻弧菌与副溶血弧菌之间具有较高的同源性和相似性㊂尽管如此,这些位点对Hcp 生物学功能的影响及其在T6SS 致病过程中的作用机制鲜有报道㊂㊀最大似然法,自展值=1000㊂㊀Bootstrap value is 1000by maximum composite likelihood method.图2㊀水生动物病原菌溶血素共调节蛋白编码基因hcp的系统进化分析Fig.2㊀Phylogenetic tree analysis of hcp genes encodinghemolysin co-regulatory protein of aquatic ani-mal pathogenic bacteria4.2㊀Hcp 生物学作用作为最早被确认的T6SS 核心组分,Hcp 最初的功能被定义为构成T6SS 管道分泌装置的必需结构蛋白[72]㊂随后研究发现,Hcp 还充当效应蛋白或(和)分子伴侣的角色㊂目前研究显示,水生动物致病菌Hcp 具有调节细菌的生物被膜形成㊁黏附㊁运动性㊁免疫逃逸和胞内存活等多种生物学功能㊂嗜水气单胞菌中国流行株NJ-35基因组可编码3个Hcp,其中,Hcp1是T6SS 组装的必要条件,在细菌竞争中起主导作用;Hcp2对生物被膜的形成和细菌黏附具有负向调节作用,也涉及对斑马鱼毒力和面对四膜虫(Tetrahymena )捕食过程中存活能力的调控作用;而Hcp3则对生物被膜的形成和细菌黏附有正向调节作用[73]㊂这些结果表明,嗜水气单胞菌NJ-353个Hcp 蛋白参与了该菌环境适应性和毒力调控的不同过程㊂位于嗜水气单胞菌SSU 株T6SS 基因簇内的Hcp2是T6SS 装置的结构蛋白,而位于染色体远端位置的Hcp1则更多发挥着效应蛋白的作用;小鼠感染模型显示,只有Hcp1负调控细菌的运动性和蛋白酶的产生,而Hcp1㊁Hcp2蛋白均是嗜水气单胞菌扩散到外周器官所依赖的毒力因子[40]㊂这种Hcp 功能的非冗余性同样体现在爱德华氏菌㊂爱德华氏菌是一种可引起斑点叉尾鮰肠败血症(Enteric septicemia of cat-fish,ESC)的革兰氏阴性兼性细胞内病原体;Hcp1或Hcp1/Hcp2缺失后,爱德华氏菌对斑点叉尾鮰的毒力作用明显减弱;进一步的体内外试验表明,Hcp1主要参与该菌在斑点叉尾鮰体内的致病作用,而Hcp2与该菌在斑点叉尾鮰巨噬细胞与上皮细胞的黏附和存活作用有关[74]㊂此外,针对Hcp 所构建的重组疫苗也显示出了对特定病原菌感染的预防作用㊂如接种嗜水气单胞菌Hcp 重组蛋白的鲤(Cyprinus carpio )被细菌感染后,存活率显著提高(46.67%),免疫鱼血清中IgM 抗体水平显著升高,肾㊁脾和鳃中白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子水平也显著升高[75],因此,Hcp 重组蛋白有望成为抗病原菌感染的候选疫苗㊂5㊀存在问题及展望近年来,通过采用冷冻电镜技术㊁基因敲除及免疫沉淀等分子生物学方法,人们对T6SS 结构和功能的研究逐渐深入㊂然而,当前大部分研究结论均来自临床分离菌株,对水生动物致病菌T6SS 及其核心组分的研究相对薄弱,主要体现在对T6SS 及其核心组分引起水产养殖动物致病机制研究的匮乏,以及不同致病菌间T6SS 研究的不充分,具体存在问题及未来研究方向建议如下㊂5.1㊀水生动物致病菌T6SS 研究存在的问题1)致病机制研究不够深入㊂目前,T6SS 及其核心组分在霍乱弧菌㊁大肠杆菌及绿脓假单胞菌等引起人类致病的机制研究中较为多见,但这些组分在水生动物致病菌中的作用是否存在并不清楚㊂有关水产养殖领域较常见病原菌T6SS 的功能机制研661大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第39卷图3㊀水生动物病原菌溶血素共调节蛋白(Hcp )功能位点比较Fig.3㊀Protein functional site comparison of hemolysin co-regulatory protein (Hcp )from aquatic animal pathogenic bacteria761第1期伍水龙,等:水生动物病原菌Ⅵ型分泌系统(T6SS )及其溶血素共调节蛋白研究进展究还处于起步阶段㊂2)不同致病菌T6SS的研究不够充分㊂目前,水生动物致病菌T6SS研究主要集中在嗜水气单胞菌,而对副溶血弧菌㊁哈维氏弧菌和溶藻弧菌等水生动物致病菌的研究报道较少㊂此外,一些已被报道的T6SS功能还存在一些争议,如溶藻弧菌T6SS 的杀菌和杀真核生物功能等,故需要更多的试验数据支持㊂5.2㊀未来研究方向针对以上问题和不足,今后工作可从以下几方面展开㊂1)深入挖掘和全面了解水生动物病原菌T6SS 的生物学功能㊂利用现代分子生物学技术构建体内外感染模型,重点研究其对水产养殖动物的致病机制,包括黏附力㊁侵袭力㊁胞内存活㊁毒力因子分泌和免疫逃逸等,以期寻找出不同水生动物病原菌T6SS保守的分子机制㊂2)加强对T6SS及其组分活性调控与环境因素的关联性研究㊂水生动物病原菌T6SS及其组分的表达受到温度和盐度的调节,探索致病菌T6SS 受温度和盐度调节的信号分子及其响应机制,对新型防控策略的制定具有重要现实意义㊂3)拓展T6SS及其组分与致病菌代谢之间的调控关系研究㊂细菌的致病力与其代谢息息相关, T6SS除具有分泌效应蛋白功能外,还涉及胞外营养摄取,由此推测,T6SS可能参与细菌的代谢过程㊂而本课题组前期转录组学和蛋白质组学研究显示,溶藻弧菌T6SS与其碳氮代谢和内毒素产生存在关联㊂然而,具体调控机制有待进一步探究㊂综上所述,探索水生动物病原菌T6SS及其核心组分Hcp在不同种属之间的保守性和功能机制,重点围绕水生动物病原菌毒力调节的环境驱动机制㊁细菌代谢与致病力之间的调控等方面开展研究,可为药物开发和疫苗研制提供新的靶点,同时也可为更好地开展鱼类细菌性疫病防控工作提供理论支撑㊂参考文献:[1]㊀COSTA T R D,FELISBERTO-RODRIGUES C,MEIR A,et al.Se-cretion systems in Gram-negative bacteria:structural and mechanis-tic insights[J].Nature Reviews Microbiology,2015,13(6):343-359.[2]㊀PUKATZKI S,MA A T,STURTEVANT D,et al.Identification of aconserved bacterial protein secretion system in Vibrio cholerae using the Dictyostelium host model system[J].Proceedings of the Nation-al Academy of Sciences of the United States of America,2006,103(5):1528-1533.[3]㊀ZHANG J,GUAN J,WANG M,et al.SecReT6update:a compre-hensive resource of bacterial TypeⅥSecretion Systems[J].Sci-ence China Life Sciences,2023,66(3):626-634.[4]㊀JANA B,SALOMON D.TypeⅥsecretion system:a modular tool-kit for bacterial dominance[J].Future Microbiology,2019,14: 1451-1463.[5]㊀ROBITAILLE S,TRUS E,ROSS B D.Bacterial defense against thetypeⅥsecretion system[J].Trends in Microbiology,2021,29(3):187-190.[6]㊀FERIA J M,VALVANO M A.An overview of anti-eukaryotic T6SSeffectors[J].Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020,10:584751.[7]㊀LI Y Q,CHEN L,ZHANG P S,et al.ClpV3of the H3-typeⅥse-cretion system(H3-T6SS)affects multiple virulence factors in Pseudomonas aeruginosa[J].Frontiers in Microbiology,2020,11: 1096.[8]㊀刘琬洋,权国梅,刘家奇,等.革兰氏阴性菌Ⅵ型分泌系统及其参与金属离子转运的研究进展[J].微生物学报,2021,61(11):3377-3390.㊀㊀㊀LIU W Y,QUAN G M,LIU J Q,et al.Advances of the Gram-neg-ative bacterial typeⅥsecretion system and its function for metal ion acquisition[J].Acta Microbiologica Sinica,2021,61(11): 3377-3390.(in Chinese)[9]㊀BOUTEILLER M,GALLIQUE M,BOURIGAULT Y,et al.Crosstalkbetween the typeⅥsecretion system and the expression of class IV flagellar genes in the Pseudomonas fluorescens MFE01strain[J].Microorganisms,2020,8(5):622.[10]㊀YU K W,XUE P,FU Y,et al.T6SS mediated stress responses forbacterial environmental survival and host adaptation[J].Interna-tional Journal of Molecular Sciences,2021,22(2):478. [11]㊀PENA R T,BLASCO L,AMBROA A,et al.Relationship betweenquorum sensing and secretion systems[J].Frontiers in Microbiol-ogy,2019,10:1100.[12]㊀ZIVERI J,CHHUON C,JAMET A,et al.Critical role of a sheathphosphorylation site on the assembly and function of an atypicaltypeⅥsecretion system[J].Molecular&Cellular Proteomics:MCP,2019,18(12):2418-2432.[13]㊀CUI S L,XIAO J F,WANG Q Y,et al.H-NS binding to evpB andevpC and repressing T6SS expression in fish pathogen Edwardsiel-la piscicida[J].Archives of Microbiology,2016,198(7):653-661.[14]㊀GALÁN J E,WAKSMAN G.Protein-injection machines in bacte-ria[J].Cell,2018,172(6):1306-1318.[15]㊀HOWARD S A,FURNISS R C D,BONINI D,et al.The breadthand molecular basis of Hcp-driven typeⅥsecretion system effec-tor delivery[J].mBio,2021,12(3):e0026221. [16]㊀STIETZ M S,LIANG X Y,LI H,et al.TssA-TssM-TagA interac-tion modulates typeⅥsecretion system sheath-tube assembly inVibrio cholerae[J].Nature Communications,2020,11:5065.[17]㊀NOREEN Z,JOBICHEN C,ABBASI R,et al.Structural basis forthe pathogenesis of Campylobacter jejuni Hcp1,a structural and861大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第39卷。
第十一届海洋药物学术年度会
第十一届海洋药物学术年会第二轮通知第十一届海洋药物学术年会定于2021年10月18-20日海南省海口市召开。
本届会议由国家863打算海洋技术领域办公室支持,中国药学会海洋药物专业委员会、中国生物化学与分子生物学会海洋分会、中国微生物学会海洋微生物学专业委员会联合举行、中国热带农业科学院热带生物技术研究所承办。
大会将邀请一批国内外闻名学者出席该会议,并就海洋药物发觉及相关学科领域的新成绩和进展进行深切的交流和探讨。
本届会议是我国现时期海洋药物领域研究的一次盛会,为海洋药物药物工作者和企业界提供一个高水平的交流平台。
咱们热诚邀请和欢迎广大海洋药物工作者和医药化工相关企业界的同仁踊跃参加。
现将有关事宜通知如下:一、会议主题开发海洋创新药物,引领蓝色经济进展。
二、会议时刻、地址时刻:10月18日-20日(18日报到,19日全天会议,20日离会)地址:海口金海岸罗顿大酒店三、征文内容1.海洋生物资源学;2.海洋天然产物化学;3.海洋化学生态学;4.海洋药物的合成;5.海洋天然产物药理与药剂学;6.海洋药物开发利用技术等领域的最新功效和进展。
四、学术交流形式1. 本次会包括大会邀请报告、会场报告和墙报交流等形式。
墙报自行制备,要求统一格式70cm宽*100cm长。
2. 目前,第十一届海洋药物学术年会已邀请到的特邀请报告人及报告题目如下:1)张伯礼院士(天津中医药大学), 中药现代化的关键技术瓶颈2)焦炳华教授(第二军医大学), 海洋药物研究的机缘与挑战3)郝小江教授(中国科学院昆明植物研究所) 天然产物的化学生物学问题4)于广利教授(中国海洋大学) 海洋糖类药物研发的潜力与瓶颈5)周祥山教授(华东理工大学) 微生物规模化培育的关键技术6)鞠建华教授(中国科学院南海海洋研究所)海洋生物特点产物的生物合成3. 另外,中国药学会海洋药物专业委员会还将在这次年会后,专门设立“第一届海洋药物博士论坛”,作为海洋药物专业委员在“中国药学大会暨第十三届中国药师周”活动期间的卫星会议,并将于2021年11月2日-4日在广西南宁作为中海洋药物专场举行。
潮霉素A的生物合成研究进展
潮霉素A的生物合成研究进展李军;朱清华;马俊英;王博;刘静;张云;鞠建华【摘要】潮霉素A是一种从吸水链霉菌中发现的具有广谱生物学活性的抗生素.它在吸水链霉菌Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388中的生物合成基因簇已被克隆并测序,其生物合成机制、遗传操作等方面的研究也取得了一定的进展.就潮霉素A的化学结构、生物合成基因簇的组织结构、生物合成和抗性机制等方面的研究进展进行综述.%Hygromycin A is an antibiotic with broad spectrum of bioactivities found from Streptomyces hygroscopicus (Sh) NRRL 2388. The biosynthetic gene cluster of hygromycin A from Sh has been cloned and sequenced. Recent progress on its mechanism of biosynthetic pathway, genetic engineering and self-resistance mechanism were summarized in this article.【期刊名称】《微生物学杂志》【年(卷),期】2011(031)002【总页数】6页(P69-74)【关键词】吸水链霉菌;潮霉素A;生物合成基因簇;生物合成途径;工程改造【作者】李军;朱清华;马俊英;王博;刘静;张云;鞠建华【作者单位】中国科学院海洋生物资源可持续利用重点实验室,广东省海洋药物重点实验室,中国科学院海洋微生物中心,中国科学院南海海洋研究所,广东,广州,510301;中国科学院,研究生院,北京,100049;中国科学院海洋生物资源可持续利用重点实验室,广东省海洋药物重点实验室,中国科学院海洋微生物中心,中国科学院南海海洋研究所,广东,广州,510301;德州学院,生物系,山东,德州,253023;中国科学院海洋生物资源可持续利用重点实验室,广东省海洋药物重点实验室,中国科学院海洋微生物中心,中国科学院南海海洋研究所,广东,广州,510301;中国科学院海洋生物资源可持续利用重点实验室,广东省海洋药物重点实验室,中国科学院海洋微生物中心,中国科学院南海海洋研究所,广东,广州,510301;中国科学院海洋生物资源可持续利用重点实验室,广东省海洋药物重点实验室,中国科学院海洋微生物中心,中国科学院南海海洋研究所,广东,广州,510301;中国科学院,研究生院,北京,100049;中国科学院海洋生物资源可持续利用重点实验室,广东省海洋药物重点实验室,中国科学院海洋微生物中心,中国科学院南海海洋研究所,广东,广州,510301;中国科学院,研究生院,北京,100049;中国科学院海洋生物资源可持续利用重点实验室,广东省海洋药物重点实验室,中国科学院海洋微生物中心,中国科学院南海海洋研究所,广东,广州,510301【正文语种】中文【中图分类】R379潮霉素A是一种天然的抗生素,1953年第一次从吸水链霉菌NRRL 2388的发酵产物中被分离得到[1],由5-脱氢-α-L-岩藻糖、(E-3-(3,4-二羟苯基)-2-甲基丙烯酸和2L-2-氨基-2-脱氧-4,5-O-亚甲基肌醇3个结构单元组成。
海洋天然产物的药物开发
海洋天然产物的药物开发一、本文概述海洋,覆盖了地球表面的三分之二以上,是生命的摇篮和资源的宝库。
在广阔无垠的海洋中,天然产物以其独特的生物活性和药理作用,正逐渐成为药物开发的新热点。
本文旨在探讨海洋天然产物在药物开发领域的应用及其潜力,分析当前的研究进展,展望未来的发展趋势。
我们将从海洋天然产物的多样性、提取分离技术、药理活性、临床应用以及面临的挑战等方面进行全面概述,以期为药物研发领域的科研工作者提供有价值的参考和启示。
二、海洋天然产物的种类与来源海洋是一个充满神秘与宝藏的领域,其天然产物种类丰富,来源广泛。
这些海洋天然产物不仅具有独特的化学结构和生物活性,而且在药物开发领域具有巨大的潜力。
海洋天然产物主要包括海洋生物体内的次生代谢产物、海洋生物共生微生物的代谢产物以及直接从海洋环境中提取的化合物。
这些化合物涵盖了多种化学类型,如多糖、蛋白质、肽类、脂类、萜类、酚类、醌类、卤代化合物等。
一些具有显著生物活性的化合物,如海洋毒素、抗菌物质、抗肿瘤物质等,是药物开发的重要候选者。
海洋天然产物的来源十分广泛,包括海洋藻类、海洋无脊椎动物(如海绵动物、珊瑚、软体动物等)、海洋鱼类、海洋微生物等。
这些生物在长期的进化过程中,为了适应复杂的海洋环境,产生了许多独特的次生代谢产物。
这些化合物具有多样的生物活性,如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗炎等,为药物开发提供了丰富的资源。
海洋天然产物因其独特的结构和生物活性,在药物开发中具有广泛的应用前景。
例如,一些海洋毒素具有高度的细胞毒性和抗肿瘤活性,可以作为抗肿瘤药物的候选物;一些海洋微生物代谢产物具有抗菌、抗病毒活性,可以用于开发新型抗生素和抗病毒药物;海洋天然产物还可以用于开发抗炎药物、抗氧化药物等。
海洋天然产物具有种类繁多、来源广泛的特点,是药物开发的重要资源。
随着海洋科学技术的不断发展,相信未来会有更多具有独特生物活性的海洋天然产物被发现,为药物开发提供更多可能性。
天然产物化学及化学生物学
教授、 本名古屋大学教授坂神洋次博士担任主席 , 日 邀请来 自中国、 本、 日 俄罗斯和意大利等国家天然产 物化学及化学生物学领域的权威专家学者开展学术
发展 ,新 的免 疫细 胞亚 群 的发 现 ,进 一步 明确 a V D的病理机制 , GH 探索 a V D新 的预防和治疗 GH 液病治疗方案 。 目前临床输注的血液成分细胞阻 细 胞、 血小板 ) 均来 自志愿者无偿捐献 , 通过 E /P 细 SiS
策略仍是造血干细胞移植临床和基础研究 的重要发
(o。催 化 的 分 子 间 P uo- hn 反 应 , c) asn K ad
T i r /d A ) ho e P ( c 催化 的羰基插入成环反应等新 的 ua O 合成方法完成 了具有生物活性的复杂天然产物分子
量
象
成功典范 , 是研究干细胞基础与应用 、 白血病干细胞 固
与白血病发病机制、免疫调控与细胞替代治疗的最 除 佳生物学模型 ,随着造血干细胞移植基础研究的进 荸
一
干细胞 , 将其诱导分化为造血干细胞 , 用于造血干细
胞移植 , 不存在 H A不相合 问题 , L 是解决造血干细
抗生素委员会、 浙江康恩贝药物有限公司协办 。 大会 以推动 国际交流与合作为 目的 , 邀请沈寅初院士和 姚新生院士担任大会名誉主席 ,大会由浙江大学药 物研究所副所长戚建华研究员和浙江大学永谦讲座
1 月 l 2日 1 9 2 在浙江大学成功召开。 本次会议得到
国家 自然科学基金(1 138 3 ) 8 10 00 3 的资助。 本次会议
第二章 海洋微生物
4. 在海洋中的比例
5.重要的海洋细菌类群介绍:
1. 海洋中丰度最高的细菌类群—SAR11群
远洋杆菌属(Pelagibacter),目前仅包括遍在远洋 杆菌(Pelagibacter ubique)一个种,可能是地球上数量 最多的细菌。早在1990年,就已在马尾藻海中得到属于 α-变形菌的rRNA序列,此后在全世界各海区被广泛发现 且有很高丰度,被称作SAR11群。
and astrobiology.
方家松 同济大学海洋地质国家重点实验室讲座教授
第三节 海洋古菌
古菌域:广域古菌门、泉生古菌门、初生古菌门和纳米古菌门
海洋古菌的分布
1.广域古菌门Euryarchaeota (1)甲烷产生菌、
嗜温产甲烷菌:动物消化道
嗜热产甲烷菌:甲烷球菌、甲烷火菌(110度)
(2)嗜热化能异养菌
徐洵 院士 国家海洋局 第三研究所
创建了中国第一个海洋基因工程实验室。徐洵院 士创建的海洋生物基因工程实验室是国家海洋局的重 点实验室,现已更名为“国家海洋局海洋生物遗传资 源重点实验室” 。
章晓波 教授
浙江大学
1. 动物抗病毒免疫的分子机理 以海洋无脊椎动物(对虾)、 哺乳动物等为材料,研究小G蛋白 在调控细胞吞噬中的作用;研究 细胞凋亡在抗病毒免疫中的作用 机理;研究非编码小RNA在细胞 吞噬、细胞凋亡中的调控作用, 对肿瘤发生与肿瘤免疫的影响。 2. 深海热液口嗜热微生物-噬菌体的 相互作用 在高温条件下,细菌抵抗噬菌 体侵染的信号途径;高温噬菌体 裂解相关蛋白的作用机理。
焦念志
近海海洋环境国家重点实验室(厦门大学)副主任
研究方向:海洋微型生物生态 学科专长:海洋微型生物学与分子生态学、海洋
生态学、流式细胞学、海洋资源与环境学
海洋微生物来源天然产物研究现状与态势
2、结构独特:海洋微生物新天然产物的化学结构往往具有新颖性,与陆地生 物的代谢产物存在明显的差异。这为药物设计和发现提供了新的模板。
近年来,海洋微生物天然产物的开发研究取得了显著的进展。例如,科学家们 从一种深海细菌中分离出了一种新型的抗生素,这种抗生素对多种耐药性细菌 具有强大的抑制作用。此外,海洋微生物中的一些生物活性化合物也显示出了 对癌症的治疗潜力。这些发现不仅为药物开发提供了新的思路,也为人类战胜 一些难以治愈的疾病提供了希望。
海洋微生物来源天然产物研究 现状与态势
目录
01 海洋微生物来源天然 产物的特点
02 海洋微生物未来发展态势
04 结论
05 参考内容
随着人类对自然界的不断探索和发现,海洋这个神秘领域的诸多奥秘也逐渐被 揭示。其中,海洋微生物来源的天然产物成为了研究的热点之一。本次演示将 详细介绍海洋微生物来源天然产物的特点、应用研究现状以及未来发展态势。
四、未来展望
虽然海洋微生物天然产物的开发研究已经取得了显著的成果,但仍然有许多工 作需要做。未来,我们需要进一步探索更多海洋微生物的生物活性化合物,并 对其进行深入的研究。此外,对于这些化合物的合成生物学研究也是一个重要 的方向,这可以帮助我们更好地理解这些化合物的生物合成机制,从而实现高 效的生产和优化。
二、海洋微生物天然产物的发现 与提取
随着分离和鉴定技术的不断提高,科学家们已经从海洋微生物中分离出了多种 具有药理活性的天然产物。这些产物的发现主要依赖于对海洋微生物的筛选和 对其代谢产物的分离和鉴定。对于提取,通常采用培养技术、化学处理和生物 技术等方法。
863课题“深海微生物活性物质的挖掘及其利用技术”2013年度进展
863课题“深海微生物活性物质的挖掘及其利用技术”2013年度进展作者:鞠建华周雪峰朱伟明漆淑华徐刚明来源:《科技资讯》2016年第09期摘要:2013年为863课题“深海微生物活性物质的挖掘及其利用技术”实施的第二年。
该年度该课题进展顺利,完成了预期的研究计划。
取得的研究进展主要分为以下5个方面:(1)在深海沉积环境样品中分离、纯化、保藏869株菌株,确定了729个菌株的系统进化地位,在深海海水样品中分离了海洋微生物237株,完成了其中168株的细菌测序工作;其中发现一个潜在的新属级类群。
(2)对21株深海微生物进行次生代谢产物的分离和纯化,从中分离鉴定代谢产物186个,其中新结构化合物71个;其中1个对称的环四肽类新骨架化合物;发现具有较好药用活性的化合物25个;对Staurosporine的衍生物HDZ-115和Xanthocillin X进行深入的药理药效研究,确定为下一步成药性评价的先导化合物。
(3)从深海来源微生物中发现对植物病原真菌具有良好抗性的脂肽类活性物质;筛选得到一系列抗污损活性的活性物质,其中1个单体化合物在海洋挂板实验中较好抗海洋污损生物活性,具有进一步开发价值。
(4)完成了1株深海海洋放线菌SCSIO ZH66的全基因组扫描测序,克隆鉴定了Grincamycin,Lobophorin的生物合成基因簇,完成了Grincamycin,marinacarboline,lobophorin的生物合成途径。
(5)从深海微生物中分离纯化两种具有重要经济价值的新蛋白酶,分离得到到新型高温α淀粉酶和生淀粉酶基因,成功实现异源表达,并对酶学性质进行了研究。
关键词:深海微生物活性物质药用活性生态效应生物合成新型酶Abstract: This 2013 annual report of the National High Technology Research and Development Program of China “Discovery and Development of Bioactive Substrates from the Deep-sea Microorganisms” includes the following contents:(1) 869 strains have been purified, separated and preserved from the deep sea sediment and 729 of them have been determined with their phylogenetic position. 237 strains have been purified and separated from deep sea water samples,and 168 of them have been completed with their bacteria sequencing studies; there is a potential new genus level taxa in them;(2) 21 Stains of deep-sea microbes have been investigated for their secondary metabolisms. 186 compounds have been isolated and identified and 71 of them are new compounds, including a novel cyclic tetrapeptide. 25 compounds were found to show significant pharmacological activities. Detained pharmacological studies of HDZ-115 (derivative of staurosporine) and Xanthocillin X show that these two lead compounds are worthy of further drug assessment. (3) Some lipopeptides show antagonistic activities toward the tested plant fungal pathogens. Several active substances are obtained with their antifouling activities, and one of them shows a good application value in the antipollution experiments in sea. (4) The genome of the deep sea actinomycete SCSIO ZH66 has been scanned; gene clusters responsible for grincamycin andlobophorin have been cloned and identified and the pathways of grincamycin, marinacarboline and lobophorin have been deciphered;(5) Two new proteases, with good economic value, were isolated and purified from deep-sea microbes. New high temperature α-amylases and amylase genes were isolated with successful implementation of heterologous expression.Key Words: Deep-sea microbes; Bioactive substance; Pharmacological activities;Ecological effect; Biosynthesis; New enzyme阅读全文链接(需实名注册):http:///xiangxiBG.aspx?id=64512&flag=1。
化合物ilamycin C及其同系物在制备治疗三阴乳腺癌药物中的应用[发明专利]
专利名称:化合物ilamycin C及其同系物在制备治疗三阴乳腺癌药物中的应用
专利类型:发明专利
发明人:马俊英,张华,解青,鞠建华
申请号:CN201910286615.8
申请日:20190410
公开号:CN109985229A
公开日:
20190709
专利内容由知识产权出版社提供
摘要:本发明公开了化合物ilamycin C及其同系物在制备治疗三阴乳腺癌药物中的应用。
本发明通过对化合物ilamycin C影响三阴乳腺癌MDA‑MB‑231,BT‑549细胞的实验发现,化合物ilamycin C 具有通过抑制IL‑6/STAT3通路的激活从而显著抑制三阴乳腺癌增殖、侵袭转移,促进凋亡的能力,因此,化合物ilamycin C能应用于制备三阴乳腺癌IL‑6/STAT3通路抑制剂的药物中。
本发明为研究与开发新的抗三阴乳腺癌药物提供了候选药物,为开发利用深海微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
申请人:中国科学院南海海洋研究所
地址:510301 广东省广州市海珠区新港西路164号
国籍:CN
代理机构:广州科粤专利商标代理有限公司
更多信息请下载全文后查看。
深海放线菌11791在制备防治农牧业鳞翅目害虫药物中的应用[发明专利]
专利名称:深海放线菌11791在制备防治农牧业鳞翅目害虫药物中的应用
专利类型:发明专利
发明人:宋永相,鞠建华,刘田,李洁,杨佳凡,李晓悦,卢琼,杨青
申请号:CN202111348237.5
申请日:20211115
公开号:CN114009451A
公开日:
20220208
专利内容由知识产权出版社提供
摘要:本发明公开了深海放线菌11791在制备防治农牧业鳞翅目害虫药物中的应用。
本发明通过实验发现,深海放线菌StreptomycesniveusSCSIO11791的发酵产物对鳞翅目害虫小菜蛾杀灭效果,因此可以用于该类害虫引起的农作物的病虫害防治。
本发明产品与部分商品化学农药的效果相当或者略好,如环氧虫啶。
本发明生产成本低,绿色环保,是开发新型天然药物的理想资源。
本发明生产周期短,发酵制备较容易,易于扩大生产。
申请人:中国科学院南海海洋研究所,南方海洋科学与工程广东省实验室(广州),中国农业科学院深圳农业基因组研究所,大连理工大学
地址:511458 广东省广州市南沙区海滨路1119号
国籍:CN
代理机构:广州科粤专利商标代理有限公司
代理人:刘明星
更多信息请下载全文后查看。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
鞠建华博士海洋微生物天然产物及其生物合成学科组组长E-mail: jju@职务描述1. 中国科学院热带海洋生物资源与生态重点实验室主任2. 广东省海洋药物重点实验室主任3. 中国科学院南海海洋研究所研究员,博士生导师个人简介鞠建华,男,1972年生,理学博士,研究员,博士生导师,中国科学院大学岗位教授。
广东省海洋药物重点实验室主任(2010-),中国科学院热带海洋生物资源与生态重点实验室副主任(2010-),海洋微生物天然产物及其生物合成学科组组长。
2014年获得国家杰出青年科学基金、同年入选科技部“创新人才推进计划”中青年科技创新领军人才,2015年入选广东省百千万人才工程领军人才。
主要从事海洋微生物活性次级代谢产物的发现、生物合成和抗感染、抗肿瘤创新药物研发工作,从海洋微生物中发现了具有抗感染、抗肿瘤等活性天然产物500余个,开发了海洋微生物的组合生物合成和异源表达技术,阐明了12种特征活性代谢产物的生物合成机制,揭示了咔啉碱合成酶、Dieckmann缩合酶、细胞色素P450氧化酶等26种新颖生物合成酶的催化功能,筛选出3个自主产权的抗结核杆菌感染、抗胶质瘤和抗白血病候选海洋药物,其中1个在系统临床前研究。
主持国家科技部863计划重点课题、973计划子课题、NSFC-广东联合基金重点项目、国家海洋经济创新发展区域示范专项课题、广东省自然科学基金团队和中科院科技创新交叉团队项目等20余项。
获得第五届施维雅青年药物化学奖(2002)、第七届药明康德生命化学研究奖(2013)。
中国药学会海洋药物专业委员会委员,中国微生物学会海洋微生物专业委员会委员,广东药学会药物化学专业委员会副主任委员,热带海洋学报副主编,中国海洋药物编委,广州市科技创新专家咨询委员会委员,国家自然科学基金委学科会评专家。
在J. Am. Chem. Soc.(IF=12.1)、Angew. Chem. Int. Ed. (IF=11.3)、Org. lett.(6.4)、PNAS、Nature Chem. Biol.、Antimicrob. Agents Chemother.、J. Nat. Prod.、ChemBioChem等国内外学术刊物发表论文121篇(其中SCI论文82篇),论文近5年被引用超过1600次,多篇论文被Nature Chemical Biology, Faculty of 1000, Science-Perspectives和Global Medical Discovery等作为研究亮点评述,被自然指数中国增刊评为2014年广州个体科研产出领先者,获授权专利13项,参与撰写专著3部。
研究兴趣与领域本学科组以海洋微生物为研究对象,以海洋微生物活性次级代谢产物的生物学功能及其形成机制为拟解决的关键科学问题。
主要从特殊海洋环境中(深海沉积物、珊瑚礁生态系统、不同深度的海水层、特色海洋生物等)分离、培养、鉴定海洋放线菌、真菌和细菌;综合运用微生物学、天然产物化学、细菌遗传学、分子生物学、生物信息学、生物化学和药理学等多学科专业技能,从海洋微生物中筛选发现新的生物活性物质,发掘新的生物合成途径、新型酶催化反应机理,利用代谢工程、组合生物合成和合成生物学技术手段构建新结构衍生物,并对具有自主产权、有前景的化合物进行成药性评价和药物开发,具体包括以下内容:(1) 海洋微生物活性次级代谢产物的发现(Marine Bioactive Natural Products Discovery)。
利用化学生态学原理和多种发酵培养技术,从海洋微生物中筛选、分离和鉴定结构新颖、活性显著的生物活性物质。
研究海洋微生物产生的活性物质在特定海洋生态系统中的化学防御机理,发现生理活性显著药效活性物质,为开发具有我国独立知识产权的创新药物提供先导化合物。
(2) 海洋微生物复杂活性天然产物的代谢工程和组合生物合成(Metabolic Engineering and Combinatorial Biosynthesis of Complex Bioactive Natural Products)。
包括:抗生素生物合成基因簇的克隆、序列测定和生物信息学分析;重要活性化合物产生菌全基因组的序列测定及其功能基因研究;新的生物合成途径的发现及其调控机制;基因阻断、置换、重组或异源表达构建工程菌,产生“非天然”的天然产物或提高目标天然产物的产量;利用基因克隆、蛋白表达、纯化手段,对酶促反应机理和动力学进行表征,发掘新型酶促反应催化剂;重要活性天然产物的体外全生物合成(in vitro total biosynthesis),体外构建重要天然产物的生物合成途径,用生物酶快速合成天然产物衍生物库。
(3) 抗感染、抗肿瘤海洋药物的成药性评价和药物研发(Anti-infective and Anti-tumor Drug Development)。
对通过发现和生物合成技术改造获得的化合物进行构效关系研究,筛选出结构新颖、活性显著、具有自主知识产权的化合物进行体内药效、安全性、质量标准、药代和药剂学等临床前研究,开发抗感染、抗肿瘤海洋药物。
工作经历2008.03—,中国科学院南海海洋研究所,中国科学院热带海洋生物资源与生态重点实验室,广东省海洋药物重点实验室,研究员,博士生导师,中国科学院大学岗位教授;2003.03—2008.02,美国威斯康星–麦迪逊大学(University of Wisconsin-Madison) 药学院,研究助理(Research Associate)、助理研究员(Assistant Researcher);2000.08—2003.03,中国医学科学院/北京协和医学院药用植物研究所,助理研究员、副研究员,硕士生导师。
教育背景1995.09—2000.07,北京协和医学院/中国医学科学院,理学博士,天然药物化学专业;1991.09—1995.07,山东大学药学院,理学学士,药学专业。
教授课程研究生课程:生物有机化学,中国科学院大学,北京主要获奖情况1. 2017年获得广东省特支计划“杰出人才”(南粤百杰)称号2. 2016年获得国家“万人计划”科技创新领军人才称号3. 2015年获得广东省特支计划“百千万人才工程领军人才”称号4. 2014年获得“中青年科技创新领军人才”称号5. 国家杰出青年基金获得者(2014年)6. 第七届药明康德生命化学研究学者奖(2013年)7. 第五届施维雅青年药物化学奖(2002)8. 鞠建华,林耕,杨峻山等. 第二届中国科协期刊优秀学术论文奖. 获奖论文:铁破锣皂苷O和P的结构及其药理活性. 药学学报, 2002, 37(10),788-792。
学术任职1. 中国微生物学会海洋微生物专业委员会委员2. 中国药学会海洋药物专业委员会委员3.广东省药学会药物化学专业委员会委员4.《热带海洋学报》副主编5.《中国海洋药物》编委代表性成果论文发表:20181. Li Qinglian+*, Ding Wenjuan, Yao Ziwei., Tu Jiajia, Wang Liyan, HuangHongbo, Li Shengying, Ju Jianhua*. AbmV catalyzes tandem ether installationand hydroxylation during neoabyssomicin/abyssomicin biosynthesis. organicletters. 2018, 20,4854-48572. Qin Xiangjing, Xie Yunchnag, Huang Hongbo, Chen Qi, Ma Junying, Li Qinglian, Ju Jianhua*. Enzymatic synthesis of GDP-b-L-fucofuranose by MtdL and Hyg20. organic letters. 2018, 20,1015-10183. Zhang Chunyan, Yang Zhijie, Qin Xiangjing, Ma Junying, Sun Changli, Huang Hongbo, Li Qinglian, Ju Jianhua*. Genome mining for mycemycin: discovery and elucidation of related methylation and chlorination biosynthetic chemistries. organic letters. 2018, 20,7633-76364. Gui Chun, Liu Yena., Zhou Zhen, Zhang Shanwen, Hu Yunfeng, Gu Yucheng, Huang, H.,*. Ju Jianhua*. Angucycline glycosides from mangrove-derived Streptomyces diastaticus subsp. SCSIO GJ056. Marine Drugs. 2018,16,1855. Li Yan, Zhang Chunyan, Liu Chengxiong, Ju Jianhua,* Ma Junying.* . Genome sequencingof Streptomyces atratus SCSIO ZH16 and activation production of nocardamine via metabolic engineering. Frontiers in Micrbiology. 2018,9,1269-12786. Huang Hongbo., Song Yongxiang, Li Xin, Wang, Xin, Ling Chunyao, Qin Xiangjing, Zhou Zhenbin, Li Qinglian, Wei Xiaoyi, Ju Jianhua*. Abyssomicin monomers and dimers from the marine-derived Streptomyces koyangensis SCSIO 5802. Journal of naturalproducts. 2018, 81,1892-18987. Zhang Chunyan, Sun Changli, Gui Chun, Wang Liyan, Huang Hongbo, Li Qinglian, Ju Jianhua.*. Biosynthetic Baeyer–Villiger chemistry enables access to two anthracene scaffolds from a single gene cluster in deep sea-derived Streptomyces olivaceus SCSIO T05. Journal of natural products. 2018, 81,1570-15778. Gui Chun., Yuan, J., Mo Xuhua, Huang Hongbo, Zhang Shanwen, Gu Yucheng, Ju Jianhua.*. Cytotoxic anthracycline metabolites from a recombinant Streptomyces. Journal of natural products.2018, 81,1278-12899. Sun Jianbin, Shao Junli, Song Yongxiang, Sun Changli, Li Qinglian, Lu Laichun, Hu Yunfeng, Zhang Hua,* Ju Jianhua.* . Borrelidins F–I, cytotoxic and cell migration inhibiting agents from mangrove-derived Streptomyces rochei SCSIO ZJ89. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2018,26,1488-149410. Sun Changli, Zhang Chunyan., Qin Xiangjing., Wei Xiaoyi, Liu Qing, Li Qinglian, Ju Jianhua*. Genome mining of Streptomyces olivaceus SCSIO T05: discovery of olimycins A andB and assignment of absolute configurations.Tetrahedron. 2018, 74,199-20311. Zhang Shanwen, Gui Chun, Shao Mingwei., Kumar, Saravana, Huang Hongbo,* Ju Jianhua.*. Antimicrobial tunicamycin derivatives from the deep sea-derived Streptomyces xinghaiensis SCSIO S15077. Natural Product Research. doi:10,1080/14786419,2018,149373620171. Zhu, Q.; Chen, Q.; Song, Y.; Huang, H.; Li, J.; Ma, J.; Li, Q.; Ju, J.* Deciphering the sugarbiosynthetic pathway and tailoring steps of nucleoside antibiotic A201A unveils a GDP-L-galactose mutase. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2017, 114, 4948-4953.2. Ma, J.;* Huang, H.; Xie, Y.; Liu, Z.; Zhao, J.; Zhang, C.; Jia, Y.; Zhang, Y.; Zhang, H.; Zhang,T.; Ju, J.* Biosynthesis of ilamycins featuring unusual building blocks and engineered production of enhanced anti-tuberculosis agents. Nat. Commun.2017, 8(1), 391(doi: 10.1038/s41467-017-00419-5).3. Gui, C.; Mo, X.; Gu, Y.-C.; Ju, J.* Elucidating the sugar tailoring steps in the cytorhodinbiosynthetic pathway. Org. Lett. 2017, 19, 5617-5620.4. Gui, C.; Zhang, S.; Zhu, X.; Ding, W.; Huang, H.; Gu, Y.C.; Duan, Y.; Ju, J.* Antimicrobialspirotetronate metabolites from marine-derived Micromonospora harpali SCSIO GJ089. J.Nat. Prod. 2017, 80, 1594-1603.5. Luo, M.; Cui, Z.; Huang, H.; Song,X.; Sun, A.; Dang, Y.; Lu, L*; Ju, J.* Amino AcidConjugated Anthraquinones from the Marine-derived Fungus Penicillium sp. SCSIO sof101.J. Nat. Prod. 2017, 80, 1668-1673.6. Xie, Y.; Ma, J.; Qin, X.; Li, Q.; Ju, J.* Identification and utilization of two importanttransporters: SgvT1 and SgvT2, for griseoviridin and viridogrisein biosynthesis in Streptomyces griseoviridis. Microb. Cell Fact.2017, 16(1):177 (doi:10.1186/s12934-017-0792-8).7. Song, Y.; Li, Q.; Qin, F.; Sun, C.; Liang, H.; Wei, X.; Wong, N.-K.; Ye, L.; Zhang, Y.; Shao,M.; Ju, J.* Neoabyssomicins A–C, polycyclic macrolactones from the deep-sea derived Streptomyces koyangensis SCSIO 5802. Tetrohedron, 2017, 73, 5366-5372.8. Chen. E; Chen, Q.; Chen, S.; Xu, B.; Ju, J.*; Wang, H.* Discovery and biosynthesis ofmathermycin from marine-derived Marinactinospora thermotolerans SCSIO 00652. Appl.Environ. Microbiol. 2017, 83(15), pii: e00926-17 (doi: 10.1128/AEM.00926-17).9. Li, H.; Huang, H.; Hou, L.; Ju, J.; Li, W.* Discovery of antimycin-type depsipeptides froma wbl gene mutant strain of deep sea-derived Streptomyces somaliensis SCSIO ZH66 andtheir effects on pro-inflammatory cytokine production. Front Microbiol. 2017, 8, 678.10. Zhu, X.; Duan, Y.; Cui, Z.; Wang, Z.; Li, Z.; Zhang, Y.; Ju, J.; Huang, H.* Cytotoxicrearranged angucycline glycosides from deep sea-derived Streptomyces lusitanus SCSIO LR32. J. Antibiot. 2017, 70, 819-822.11. Mo, X.*; Shi, C.; Gui, C.; Zhang, Y.; Ju, J.; Wang, Q.* Identification of nocamycinbiosynthetic gene cluster from Saccharothrix syringae NRRL B-16468 and generation of new nocamycin derivatives by manipulating gene cluster. Microb. Cell Fact. 2017, 16(1):100.12. Lai, Z.; Yu, J.; Ling, H.; Song, Y.; Yuan, J.; Ju, J.; Tao, Y.;* Huang, H.* Grincamycins I?-?K, cytotoxic angucycline glycosides derived from marine-derived actinomycete Streptomyces lusitanus SCSIO LR32. Planta Med. 2017, doi: 10.1055/s-0043-119888.13. Li, X.; Xia, Z.; Tang, J.; Wu, J.; Tong, J.; Li, M.; Ju, J.; Chen, H.; Wang, L.* Identificationand biological evaluation of secondary metabolites from marine derived fungi-Aspergillus sp.SCSIOW3, cultivated in the presence of epigenetic modifying agents. Molecules,2017, 22(8), pii: E1302 (doi: 10.3390/molecules22081302).201614. Li, Q.; Qin, X.; Liu, J.; Gui, C.; Wang, B.; Li, J.; Ju, J.* Deciphering the biosynthetic originof L-allo-isoleucine.J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 408-415 (Highlighted in JACS Spotlights, 2016, 138, 461; Hot off the Press in Natural Products Reports, 2016, 33, 530)15. Luo, M.; Tang, G.; Ju, J.; Lu, L.; Huang, H.* A new diketopiperazine derivative from a deepsea-derived Streptomyces sp. SCSIO 04496.Nat. Prod. Res. 2016, 30, 138-143.201516. Liu, J.; Wang, B.; Li, H.; Xie, Y.; Li, Q.; Qin, X.; Zhang, X.; Ju, J.* Biosynthesis of the anti-infective marformycins featuring pre-NRPS assembly line N-formylation and O-methylation and post-assembly line C-hydroxylation chemistries. Org. Lett. 2015, 17, 1509-1512 (Hot off the Press in Natural Product Reports).17. Gui, C.; Li, Q.; Mo, X.; Qin, X.; Ma, J; Ju, J.*Discovery of a new family of Dieckmanncyclases essential to tetramic acid and pyridone-based natural products biosynthesis. Org.Lett. 2015, 17, 628-631.18. Li, Q,; Song,X.; Qin, X,; Zhang, X.; Sun, A.; Ju, J.* Identification of the biosynthetic genecluster for the anti-infective desotamides and production of a new analogue in a heterologous host. 2015, J. Nat. Prod.2015, 78, 944-948.19. Song, Y.; Liu, G.; Li, J.; Huang, H.; Zhang, X.; Zhang, H.,* Ju, J.*Cytotoxic andantibacterial angucycline- and prodigiosin- analogues from the deep-sea derived Streptomyces sp. SCSIO 11594. Mar. Drugs, 2015, 13, 1304-1316.20. Medema, M.H.; et al; Xie, Y.; et al; Ju, J.; et al, Gl?ckner, F.O.* Minimum Informationabout a Biosynthetic Gene cluster. Nat. Chem. Biol. 2015, 11, 625-631.21. Huang SX, Yun BS, Ma M, Basu HS, Church DR, Ingenhorst G, Huang Y, Yang D, LohmanJR, Tang GL, Ju J, Liu T, Wilding G, Shen B.* Leinamycin E1 acting as an anticancer prodrug activated by reactive oxygen species. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015, 112, 8278-8283.22. Zhang, Y.; Huang, H.; Xu, S.; Wang, B.; Ju, J; Tan, H.; Li, W.* Activation and enhancementof fredericamycin A production in deepsea-derived Streptomyces somaliensis SCSIO ZH66 by using ribosome engineering and response surface methodology. Microb. Cell Fact. 2015, 14, 64.201423. Song,Y.; Li,Q.; Liu, X.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Sun, A.; Zhang, W.; Zhang, J.; Ju, J.* Cyclichexapeptides from the deep South China Sea-derived Streptomyces scopuliridis SCSIO ZJ46 active against pathogenic Gram-positive bacteria. J. Nat. Prod.2014, 77, 1937-1941.24. Xie, Y.; Li, Q.; Song, Y.; Ma, J.; Ju, J* Involvement of SgvP in carbon–sulfur bond formationduring griseoviridin biosynthesis.ChemBioChem,2014, 15, 1183-1189 (commented by Faculty of 1000).25. Ji C.,Chen Q., Li Q.,Huang H., Song Y.,Ma J, Ju J.*Chemoenzymatic synthesis of new β-carboline derivatives using McbA, an ATP-dependent amide synthetase. Tetrahedron Lett.2014, 55, 4901-4904.26. Mo X.,Li Q., Ju J.*Naturally occurring tetramic acid products: isolation, structureelucidation and biological activity. RSC Advances. 2014, 4, 50566-50593.27. Zhou X., Huang H.,Li J., Song Y., Jiang R., Liu J., Zhang S., Hua Y.,* Ju J.* New anti-infective cycloheptadepsipeptide congeners and absolute stereo-chemistry from the deep sea-derived Streptomyces drozdowiczii SCSIO 10141. Tetrehedron, 2014, 70, 7795-7801.28. Seo, J.W.; Ma, M.; Kwong, T.; Ju, J.; Lim, S.K.; Jiang, H.; Lohman, J.R.; Yang, C.;Cleveland, J.; Zazopoulos, E.; Farnet, C.M.; Shen, B.* Comparative characterization of thelactimidomycin and iso-migrastatin biosynthetic machineries revealing unusual features for acyltransferase-less type I polyketide synthases and providing an opportunity to engineer new analogues. Biochemistry. 2014, 53(49):7854-7865.29. Wang, H.; Zhang, H.; Mi, Y.; Ju, J.; Chen, Q.; Zhang, H.* Expression, crystallization andpreliminary X-ray analysis of McbB, a multifunctional enzyme involved in β-carboline skeleton biosynthesis. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2014, 70(Pt 10), 1402-145.201330. Chen, Q.; Ji, C.; Song, Y.; Huang, H.; Ma, J.; Tian, Xi.; Ju, J* Discovery of McbB, a novelenzyme catalyzing the β-Carboline skeleton construction in the marinacarboline biosynthetic pathway. Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 9980-9984 (commented by Faculty of 1000). 31. Zhang, Y.; Huang, H.; Chen, Q.; Luo, M.; Sun, A.; Song, Y.; Ma,J.; Ju, J.* Identification ofthe grincamycin gene cluster unveils divergent roles for GcnQ in different hosts, tailoring the L-rhodinose moiety. Org. Lett. 2013, 15, 3254-3257.32. Wang, B.; Song, Y.; Luo, M.; Chen, Q.; Ma, J.; Huang, H.; Ju, J.*Biosynthesis of 9-methylstreptimidone involves a new decarboxylative step for polyketide terminal diene formation. Org. Lett. 2013, 15, 1278-1281.33. Song, Y.; Huang, H.; Chen, Y.; Ding, J.; Zhang, Y.; Sun, A.; Zhang, W.; Ju, J.* Cytotoxic andantibacterial marfuraquinocins from the deep South China Sea-derived Streptomyces niveus SCSIO 3406. J. Nat. Prod. 2013, 76, 2263-2268.34. Zhang, Y.; Zhou, X.; Huang, H.; Tian, X.; Song, Y.; Zhang, S.; Ju, J.*03219A, a new Δ8,9-pregnene isolated from Streptomyces sp. SCSIO 03219 obtained from a South China Sea sediment. J. Antibiot. 2013, 66, 327-331.35. Zhang, H.; Chen, J.; Wang, H.; Xie, Y.; Ju, J.; Yan, Y.; Zhang, H.* Structural analysis ofHmtT and HmtN involved in the tailoring steps of himastatin biosynthesis. FEBS Lett. 2013, 587, 1675-1680.36. Ma, M.; Kwong, T.; Lim, S.-K.; Ju, J.; Lohman, J. R.; Shen, B.* Post-polyketide synthasesteps in iso-migrastatin biosynthesis, featuring tailoring enzymes with broad substrate speci?city. J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 2489-2492.201237. Mo, X.; Ma, J.; Huang, H.; Wang, B.; Song, Y.; Zhang, S.; Zhang, C.; Ju, J.*11,12-doublebond formation in tirandamycin biosynthesis is atypically catalyzed by TrdE, a glycosidehydrolase family enzyme. J. Am. Chem. Soc.2012, 34, 2844-2847 (highlighted in Nat.Chem. Biol. 2012, 8, 320).38. Zhu,Q.; Li, J.; Ma, J.;Luo, M.;Wang, B.; Huang, H.; Tian, X.; Li, W.; Zhang, S.; Zhang, C.;Ju, J.*Discovery and engineered overproduction of antimicrobial nucleoside antibiotic A201A from deep sea marine actinomycete Marinactinospora thermotolerans SCSIO 00652.Antimicrob. Agents. Chemother.2012, 56, 110-114.39. Xie, Y.; Wang, B.; Liu,J.; Zhou,J.; Ma,J.; Huang, H.; Ju, J.* Identification of the biosyntheticgene cluster and regulatory cascade for the synergistic antibacterial antibiotics griseoviridin and viridogrisein in Streptomyces griseoviridis.ChemBioChem, 2012, 13, 2745-2757 (highlighted as an an inside cover).40. Ma, J.; Zuo, D.; Song, Y.; Huang, H.; Yao, Y.; Li, W.; Zhang, C.; Ju, J.* Characterization of asingle gene cluster that is responsible for methylpendolmycin and pendolmycin biosynthesis in the deep sea bacterium Marinactinospora thermotolerans. ChemBioChem, 2012, 13, 547-552.41. Huang, H.; Yang, T.; Ren, X.; Liu, J.; Song,Y.; Sun, A.; Ma, J.; Zhang, Y.; Huang, C.; Zhang,C.; Ju, J.*Cytotoxic angucycline class glycosides from the deep sea actinomyceteStreptomyces lusitanus SCSIO LR32. J. Nat. Prod.2012, 75, 202-208.42. Chen, Z.; Song, Y.; Chen, Y.; Huang, H.; Zhang, W.; Ju, J.*Cyclic heptapeptides,codyheptapeptides C–E, from marine-derived fungus Acremonium persicinum SCSIO 115. J.Nat. Prod., 2012, 75, 1215-1219.43. Huang, H.; Wang, F.; Luo, M.; Chen, Y.; Song, Y.; Wang, B.; Ma, J.; Zhang, W.; Zhang, S.;Ju, J.*Halogenated anthranquinones from the deep sea-derived fungus Aspergillus sp.SCSIO F063. 2012, J. Nat Prod.75, 1346-1352.44. Zhou,X.; Huang, H.; Chen, Y.; Tan, J.; Song,Y.; Zou, J.; Tian, X.; Hua, Y.; Ju, J.*Marthiapeptide A, an anti-infective and cytotoxic polythiazole cyclopeptide from a 60-L scale fermentation of the deep sea-derived marinactinospora thermotolerans SCSIO 00652. J.Nat Prod.2012, 75, 2251-2255.45. Chen, Z.; Zheng, Z.; Huang, H.; Song, Y.; Zhang, X.; Ma,J.; Wang, B.; Zhang C.; Ju, J.*Penicacids A-C, three new mycophenolic acid derivatives and immunosuppressive activities from the marine-derived fungus Penicillium sp. SOF07. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 3332-3335.201146. Ma, J.; Wang, Z.; Huang, H.; Zuo, D.; Luo, M.; Wang, B.; Sun, A.; Cheng, Y.; Zhang, C.; Ju,J.* Biosynthesis of himastatin: Assembly line and characterization of three cytochrome P450enzymes involved in the post-tailoring oxidative steps. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7797-7802 (commented by Faculty of 1000).47. Mo, X.; Huang, H.; Ma, J.; Wang, Z.; Wang, B.; Zhang, S.; Zhang, C.; Ju J.* Characterizationof TrdL as a 10-hydroxy dehydrogenase and generation of new analogues from a tirandamycin biosynthetic pathway. Org. Lett., 2011, 13, 2212-2215.48. Huang, H.; Yao, Y.; He, Z.; Yang, T.; Ma, J.; Tian, X.; Li, Y.; Huang, C.; Chen, X.; Li, W.;Zhang, S.; Zhang, C.; Ju, J.*Antimalarial -carboline and indolactam alkaloids from Marinactinospora thermotolerans, a deep sea isolate. J. Nat. Prod.2011, 74, 2122-2127 (highlighted by Global Medical Discovery).49. Mo, X.; Wang, Z.; Wang, B.; Ma, J.; Huang, H.; Tian, X.; Zhang, S.; Zhang, C.; Ju, J.*Cloning and characterization of the biosynthetic gene cluster of the bacterial RNA polymerase inhibitor tirandamycin from marine-derived Streptomyces sp. SCSIO1666.Biochem. Biophy. Res. Commun., 2011, 406, 341-347.50. Chen, Z.; Huang, H; Chen, Y.; Wang, Z.; Ma, J.; Wang, B.; Zhang, W.; Zhang, C.; Ju,J.*New cytochalasins from the marine-derived fungus Xylaria sp. SCSIO 156. Helv.Chim.Acta.2011, 94, 1671-1676.51. Huang, Y.; Huang, S. X.; Ju, J.; Tang, G.; Liu, T.; Shen, B.* Characterization of the lnmKLMgenes unveiling key intermediates for -alkylation in leinamycin biosynthesis. Org. Lett., 2011, 13, 498-501.Other representative publications:52. Schneider-Poetsch, T.; Ju, J.; Eyler, D. E.; Dang, Y.; Bhat, S.; Merrick, W. C.; Green, R.;Shen, B.; Liu, J. O*. Inhibition of eukaryotic translation elongation by cycloheximide and lactimidomycin. Nat. Chem. Biol.2010, 6, 209-217.53. Ju, J.; Rajski, S.R.; Lim S.K.; Seo, J.W.; Peters, N.R.; Hoffmann, F.M., Shen, B.*Lactimidomycin, iso-migrastatin and related glutarimide-containing 12-membered macrolides are extremely potent inhibitors of cell migration. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1370-1371.54. Ju, J.;# Li, W.;# (co-first-author) Yuan, Q.; Peters, N.R.; Hoffmann, F.M., Rajski, S.R.; Osada,H.; Shen, B.* Functional characterization of ttmM unveils new tautomycin analogs andinsight into tautomycin biosynthesis and activity. Org. Lett., 2009, 11, 1639-1642.55. Ju, J.; Rajski, S.R.; Lim, S.K.; Seo, J.W.; Peters, N.R.; Hoffmann, F.M., Shen, B*. Evaluationof new migrastatin and dorrigocin congeners unveils cell migration inhibitors with dramatically improved potency. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5951-5954.56. Kennedy, D.R.; Ju, J.; Shen, B.; Beerman, T.A.* Designer enediynes generate DNA breaks,interstrand cross-links, or both, with concomitant changes in the regulation of DNA damage responses. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2007, 104, 17632-17637.57. Ju, J.; Seo, J.-W.; Her, Y.; Lim, S.-K; Shen, B*. New lactimidomycin congeners shed insightinto lactimidomycin biosynthesis in Streptomyces amphibiosporus. Org. Lett., 2007, 9, 5183-5186.58. Ju, J.; Lim, S.-K; Jiang, H.; Seo, J.-W.; Her, Y.; Shen, B*. Thermolysis of isomigrastatin andits congeners via [3,3]-sigmatropic rearrangement: a new route to the synthesis of migrastatin and its analogues. Org. Lett., 2006, 8, 5865-5868.59. Ju, J.; Lim, S.K.; Jiang, H.; Seo, J.W.; Shen, B.* Isomigrastatin congeners from Streptomycesplatensis and generation of a glutarimide polyketide library featuring the dorrigocin, lactimidomycin, migrastatin, and NK30424 scaffolds. J. Am. Chem Soc. 2005, 127, 11930-11931.60. Ju, J.; Lim, S.K.; Jiang, H.; Shen, B.* Migrastatin and dorrigocins are shunt metabolites ofiso-migrastatin. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127:1622-1623.61. Ju, J.; Ozanick, S.G.; Shen, B.; Thomas, M.G.* Conversion of (2S)-arginine to (2S, 3R)-capreomycidine by VioC and VioD from the viomycin biosynthetic pathway of Streptomyces sp. strain ATCC11861.ChemBioChem, 2004, 5:1281-1285.62. Ju, J.*; Liu, D.; Lin, G.; Xu, X.; Han, B.; Yang, J*. Tu, G.; Ma, L.; Beesiosides A-F, Six newcycloartane triterpene glycosides from Beesia calthaefolia. J. Nat. Prod.,2002, 65, 42-47.63. Ju, J.*; Liu, D.; Lin, G.; Zhang, Y.; Yang, J.*; Lu, Y.; Gong N.; Zheng, Q. Beesiosides G, H,and J-N, Seven new cycloartane triterpene glycosides from Beesia calthifolia. J. Nat. Prod., 2002, 65, 147-152.64. Ju, J.; Yang, J.; Li, J.; Xiao, P. Cypripediquinone A, a new phenanthraquinone fromCypripedium macranthum (Orchidaceae ). Chin. Chem. Lett.2000, 11(1), 37-38.授权专利:1. 鞠建华,黄洪波,姚月良,等。