精神科药品说明书-再普乐片

【药品名称】

通用名：奥氮平片

商品名：再普乐®

英文名：Olanzapine Tablets

本品主要成份为：奥氮平

其化学名称为：2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪）-10H-噻吩并[2，3-6][1，5]苯并二嗪其结构式为：

N N S

CH3 N

N

CH3

H

分子式：C17H20N4S分子量：312.44

【性状】口服包衣片，呈白色，片上印有“LILLY”和数字标号。

【药理毒理】

药物治疗学归类：奥氮平属种抗精神病药。ACT编码N05AH03（二氮杂卓和氧氮杂卓）。

作为抗精神病药，奥氮平作用于多种受体系统进而显示出广泛的药理学活性。

在临床前的研究中，奥氮平表现出与下列受体的亲和性：（Ki:<100nM）：五羟色胺5-HT2A/2C，5-HT3，5-HT6；多巴胺D1，D2，D3，D4，D5；胆碱能毒蕈碱样受体M1-M5；α1-受体；以及组织胺H1受体。动物行为学研究显示，奥氮平对五羟色胺、多巴胺和胆碱能拮抗作用与其受体结合效应一致。已经在体外以及体内模型上证明，奥氮平与五羟色胺5-HT2受体亲和性比与多巴胺D2受体的亲和性高。电生理研究证明，奥氮平选择性地减少中脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对涉及运动功能的纹状体通路（A9）影响很小。动物试验中，降低条件性回避反应与药物的抗精神病活性有关，而导致僵直的作用则与药物的运动副作用有关。奥氮平可以在低于致僵直的剂量下降低条件性回避反应。与某些其他抗精神病药不同，奥氮平可增强对“抗焦虑”实验的反应。

对健康志愿者进行的单次口服给药（10mg）后正电子发射扫描（PET）研究显示，奥氮平对5-HT2A受体占据高于多巴胺D2受体。另外，一项对精神分裂症患者的SPECT研究揭示，奥氮平治疗有效的患者与某些其他抗精神病药包括利培酮有效的患者相比，奥氮平的纹状体D2受体占据更低，这一点上与氯氮平具有可比性。

在对2900名既有阳性症状又有阴性症状的精神分裂症患者进行的两个安慰剂对照研究，和三个阳性药物对照研究中的两个，显示奥氮平对阴性症状和阳性症状的改善都显著优于对照。

急性（单剂量）毒性：

啮齿动物口服中毒的症状表现为高效价神经阻滞剂的作用特征：活动减少、昏迷、震颤、阵挛性抽搐、流涎以及体重增加速度受阻。致死剂量中位数约为210mg/kg（小鼠）和175mg/kg（大鼠）。狗能耐受的单剂量高达100 mg/kg而不致死。临床症状包括镇静、共济失调、震颤、心率增加、呼吸费力、瞳孔缩小以及食欲减低。猴子单次口服高达100 mg/kg会导致虚脱，更高的剂量会导致半昏迷状态。

多次给药毒性：

在对小鼠进行的长达3个月和对大鼠和狗进行的长达1年的研究发现，奥氮平的主要作用是对CNS的抑制、抗胆碱能作用以及外周的血液学障碍。对CNS的抑制会逐渐产生耐受。高剂量时生长发育参数会降低。与催乳素的增高相一致的一过性变化包括卵巢和子宫的重量下降，以及阴道上皮和乳腺的形态学变化。

血液学毒性：

在每种动物都发现了对血液学参数的作用，包括小鼠循环白细胞与剂量相关的减少和大鼠循环白细胞的非特异性减少；但没有发现骨髓细胞中毒的证据。一些8或10mg/kg/日治疗的狗（奥氮平暴露总量[AUC]比12mg治疗的人类高12至15倍）出现了可逆性的粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。在出现细胞减少症的狗身上未发现对骨骼造血始祖细胞和增生细胞的不良作用。

生殖毒性：

奥氮平没有致畸性。镇静作用影响雄性大鼠的交配表现。1.1 mg/kg的剂量（人类最大剂量的3倍）影响动情周期，给予大鼠3mg/kg（人类最大剂量的9倍）影响其繁殖参数。在接受奥氮平的大鼠的子代观察到胎儿发育的延迟和子代活性水平的暂时性降低。

致突变性：

标准检测全部剂量范围的奥氮平均没有致突变性或诱分裂作用，包括细菌突变检测以及离体和活体的哺乳动物检测。

致癌性：

根据在小鼠和大鼠的研究结果可以得出结论有：奥氮平没有致癌性。

【药代动力学】

奥氮平口服吸收良好，在5～8小时内达到血浆峰浓度。吸收不受食物影响。口服与静脉给药相比的绝对生物利用度尚未确定。

奥氮平在肝脏通过结合和氧化通路代谢。存在于循环系统的主要代谢产物是10-N-葡萄糖苷酸，不通过血脑屏障。细胞色素酶P450-CYP1A2和P450-CYP2D6与N-去甲基和2-羟甲基代谢产物的形成有关，而这两个代谢物在活体动物试验中表现出的药理学活性均明显比奥氮平小。主要的药理学活性来源于母药奥氮平。口服给药后，奥氮平在健康研究者中的平均终末消除半衰期因年龄和性别的不同而有差异。

健康老人（65岁以上）与年轻研究对象相比，平均消除半衰期延长（分别为51.8hr和33.8hr），清除减缓（分别为17.5L/hr和18.2L/hr）。所观察到的老年人的药代动力学的变异处于年轻人的变异范围之内。44名65岁以上的老年精神分裂症患者采用5～20毫克/日奥氮平治疗未发现任何特殊的不良事件。

女性的平均消除半衰期与男性相比有一定延长（分别为36.7hr和32.3hr），清除减缓（分别为18.9L/hr 和27.3L/hr）。但是已经证明奥氮平（5～20毫克）在女性患者（n=467）中的安全性与男性患者（n=869）相当。

肾功能衰竭的患者（肌酐清除率<10ml/min）与健康研究者相比，平均消除半衰期（分别为37.7hr和32.4L/hr）或药物清除率（分别为21.1 L/hr和25.0L/hr）均无显著差异。一项质量守恒研究研究显示近57%的放射性标记的奥氮平在尿中出现，主要为代谢产物。

与非吸烟患者（消除半衰期和清除率分别为48.8hr和14.1 L/hr）相比，吸烟并伴有轻度肝功能损害的患者的平均消除半衰期（39.3hr）延长，清除率（18.0L/hr）降低。

非吸烟患者与吸烟患者（男性和女性）相比，平均消除半衰期延长（分别为38.6hr和30.4hr），清除率降低（分别为18.6L/hr和27.7L/hr）。

老年人与年轻人相比，女性患者与男性患者相比，非吸烟患者与吸烟患者相比，奥氮平的血浆清除率减慢。但是，年龄、性别或吸烟与否对奥氮平清除率和半衰期的影响与个体间的总体变异幅度相比还是很小的。

在对高加索人、日本人和中国人的研究中，上述三种人群之间未发现药代动力学参数的差异。

在大约7～1000ng/ml的浓度范围之间，奥氮平的血浆蛋白结合率大约为93%，主要与白蛋白和 -酸性糖蛋白结合。

【适应症】

奥氮平用于治疗精神分裂症。

初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果。

【用法用量】

奥氮平的建议起始剂量为10毫克/天，每日一次，与进食无关。然后可以根据患者的临床状态调整日