慢性乙肝诊治新进展

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临床诊断
㈡ 乙型肝炎肝硬化 弥漫性纤维化 + 假小叶形成
- 代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh A级。 可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现 - 失代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh B、C级。 患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、腹水等严重并发症。多有明显肝功能失代偿
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抗病毒治疗的一般适应证
• 抗病毒治疗的一般适应证：
①HBV DNA≥105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBV DNA≥104拷贝/ml ②ALT≥2×ULN；如IFN治疗，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN
③ALT＜2×ULN但肝组织学Knodell HAI≥4或≥G2炎症坏死
• 具有①并有②或③患者应进行抗病毒治疗； 达不到上述标准者应监测病情变化，如持续 HBV DNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗
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抗病毒治疗应答
• 单项应答
- 病毒学应答：指血清HBV DNA检测不到(PCR法)或 低于检测下限，或较基线下降≥2log10
- 血清学应答：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转 换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换
- 生化学应答：指血清ALT和AST水平恢复正常 - 组织学应答：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程 度改善达到某一规定值
HBV基因分型的临床意义
1. 预测疾病进展 与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现 HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬 化和原发性肝细胞癌。
2. 治疗方案的选择 HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率，B基 因型高于C基因型；A基因型患者高于D基因型
乙肝的突变
• HBV具有病毒复制产量高(10 病毒 天)和突变 率高(10 个点突变／天)的特征 ，高突变源 于高复制，尤其是由于基因组复制，需先 转录为RNA中间体，而RNA聚合酶又缺乏校 正功能。
婴幼儿期
青少年和成人期 5-10%
5年 12-25%
肝硬化
5年 6-15%
肝癌
失代偿期肝硬化
5年病死率70-86%
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病理：基本病变
肝细胞变性：气球样变及嗜酸性变 肝细胞坏死 ：单细胞坏死、点状坏死、灶状 坏死、碎屑样坏死、桥接坏死、融合坏死 炎症细胞浸润：主要为淋巴细胞
间质增生 ：包括 Kupffer 细胞增生，间叶细胞 和纤维母细胞增生，细胞外基质增多和纤维 化形成
乙型病毒性肝炎临床及治疗
病情转慢性主要决定于年龄。
电镜下的 HBV
Dane颗粒
HBV 的小球形颗粒
HBV 的管形颗粒
HBV基因组高度压缩，编码区重复利用，有4中转录产物。 长链转录3.5kb，2.1kbmRNA 短链转录2.4kb，0.8kbmRNA
3.5kbmRNA
• P编码区：逆转录酶，RNaseH等 • C编码区：HBcAg，HBeAg • S编码区：原S1、原S2蛋白(HBsAg)
慢性乙肝诊治新进展
张名均
目录
病原学概况 病毒的基因分型、 变异及耐药 病毒的检测及临床诊断 病毒的治疗 治疗效果的评估 随访指标
乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus ,HBV ）
流行病学
• 全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿
• 我国属 HBV 感染高流行区，一般人群 HBsAg 阳性率为9.09%，接种与未接种乙型肝炎疫 苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51% • HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤 和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触 一般不会传染 HBV ；经吸血昆虫传播未证实
慢性乙型肝炎
重型肝炎
肝硬化
胆汁性肝硬化
肝癌
临床表现
轻度：病情较轻，症状不明显,生化指标仅12项轻度异常 中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和 重度之间 重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病 面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大,无门脉高压 ,白蛋白≤32g/L、胆红素≥85.5μ mol/L、 PTA40%-60%(三项之一)
核心：双股环状DNA和DNA多聚酶
内衣壳：蛋白质，主要为核心抗原（HBcAg) HBeAg也产生于内衣壳 外衣壳：类似包膜，脂质双层结构及蛋白质 蛋白质由病毒编码 （HBsAg, PreS1,PreS2)
• 核心抗原（HBcAg）
– 存在于Dane颗粒上 – 血中不能检出（仅存在于肝细胞内） – 抗原性强，其抗体HBcAb——无中和作用 ——IgM—提示HBV正在复制 ——IgG—持续时间长
• YMDD变异株的出现并非总与药物失效相关， 绝大多数出现YMDD变异的病人坚持贺普丁 的治疗仍可获益，部分病人仍可出现肝病 的改善和HBeAg的血清转换。 • 在某些病人中，这些益处会降低
实验室检查
• 生化学检查
- ALT、AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最常用 - 血清胆红素(BIL)：通常与肝细胞坏死程度有关 - 凝血酶原时间(PT)：反映肝脏凝血因子合成功能 - 胆碱酯酶(ChE)：反映肝脏合成功能，可作参考 - 白蛋白(ALB)：反映肝脏合成功能，A/G可作参考 - 甲胎蛋白(AFP)：出现明显升高往往提示发生HCC
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治疗的总体目标
• 慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长 期抑制或消除 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死以 及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和 防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症 的发生，从而改善生活质量和延长存活时间
• 慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎 保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键
HBeAg
抗Hbe阳性
HBV在体内复制，血清具有传染性
疾病恢复期
病毒抗原抗体系统检测结果分析
HBsA g + + + + HBeAg 抗-HBs 抗-HBe + + + + + + + + 抗HBc + + + + 结果分析
HBV 感染或无症状携带者 急性或慢性乙型肝炎，或无症 状携带者 急性或慢性乙型肝炎（传染性 强，“大三阳”） 急性感染趋向恢复（“小三 阳”） 既往感染恢复期 既往感染恢复期 既往感染 既往感染或接种过疫苗
2 轻度碎屑状坏 死（PN） 3 中度PN 4 重度PN
变性及少数点、灶 状坏死灶
变性，点、灶状坏 死或嗜酸性小体 变性、融合坏死或 见桥接坏死（BN） BN范围广，多小叶 坏死
1
2 3 4
汇管区纤维化扩大，局限窦 周及小叶内纤维化
汇管区周围纤维化，纤维间 隔形成，小叶结构保留 纤维间隔伴小叶结构紊乱， 无肝硬化 早期肝硬化

免疫性
抗-HBs：一般于感染后4～5月阳转，持续6 个月或数年，是保护性抗体 抗-HBc：一般于感染后3～5周阳转，无保 护作用，IgM可作为急性乙肝的诊断指标， IgG是HBV既往感染的指标 抗-HBe：一般在HBeAg消失时出现，是病 情开始恢复的征兆

易感人群：
母亲为 HBsAg 阳性的新生儿 接触血液的医务人员、实验室工作人员和 其他人员
纤维化指标
III型前胶原（PCIII）
层粘连蛋白（Ln）
IV型胶原（Cl-IV）
透明质酸（HA）
影像学检查
B超 肝彩超造影 肝脏CT
临床诊断
• 乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/ 或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染
携带者
慢性HBV携带(耐受) ALT正常
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临床诊断
㈢ 携带者
- 慢性HBV携带者： 血清HBsAg和HBV DNA为阳性， HBeAg或抗-HBe阳性，但 1 年内连续随访 3 次以上 ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查无异常 - 非活动性HBsAg携带者： 血清HBsAg阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到或低 于最低检测限，1 年内连续随访 3 次以上 ALT 均在 正常范围。肝组织学检查显示 Knodell 肝炎活动 指数(HAI)＜4或其他的半定量计分系统病变轻微
HBV基因分型
• HBV基因型的种类：根据HBV全基因核苷酸 序列异源性≥8％或者S基因区核苷酸序列异 源性≥４％的原则，目前分为8个基因型即A， B，C，D，E，F，G和H型。
• 我国A、B、C、D 4个基因型都存在。北方 城市以基因C型流行为主，由北方至南方， 基因B型感染率逐渐增高，广州和深圳基因 B型和C型感染率比例相当，少数民族地区 基因A、D型有较高的感染率，西藏则以D型 为主。
Fra Baidu bibliotek
• e抗原（HBeAg）
– 游离存在于血中 – 与Dane颗粒出现平行 – 有抗原性，抗体HBeAb • 是预后良好的征象 • 突变株，不产生HBeAg，不被HBeAb识别
致病性
传染源 患者或无症状 HBsAg 携带者 传播途径 1.性接触和密切接触 2.血液及血制品的传播 3.母婴传播 4.医源性传播 --不严格集体预防接种、药物注射 --针刺、纹身等
肾透析的患者、血友病患者
HBsAg 阳性患者的配偶和子女
同性恋、异性恋、静脉药瘾者
自然史
不治疗 但应检测 需治疗 不治疗 但应检测 需治疗
免疫耐受
HBV携带者 HBeAg(+)/ 抗-HBe(-) HBV DNA +++ ALT – 肝活检 -
免疫清除期
HBeAg(+)慢乙肝 HBeAg(+)/ 抗-HBe(-) HBV DNA ++ ALT/AST +++ 肝活检 +++
病理特点
病理诊断
主要按炎症活动度和纤维化程度进行分 级（G）和分期（S）
轻度慢性肝炎：G1-2S0-2
中度慢性肝炎：G3S1-3
重度慢性肝炎：G4S2-4
慢性乙型肝炎分级分期标准
炎症活动度（G） 级 汇管区及周围 0 无炎症 小叶 无炎症 期 0 无 纤维化程度（S） 纤维化程度
1 汇管区炎症
2.1kbmRNA 2.4kbmRNA
0.8kbmRNA
• S编码区：S蛋白（HBsAg）
• X编码区：X蛋白
HBV基因组复制
HBV感染宿主后脱去核衣壳，基因组DNA进入细胞核 经DNA聚合酶修复正链缺失部分，形成共价环状双链DNA 以DNA负链为模板，RNA聚合酶 转录出全长为3.5kb的前基因组RNA（线性单链） P蛋白，4种脱氧核苷酸 前基因组RNA逆转录合成第一条长链（负链） 引物易位合成短链（正链），同时未完成合成即被终止，形 成未闭合环状双链DNA 加病毒包膜，病毒释放
慢性 HBV 感染
慢性 乙型肝炎 隐匿性 慢性乙肝 乙型肝炎 肝硬化
非活动性HBsAg携带 HBeAg(+) 根据肝功能损害程度 HBeAg(-) 分为轻度/中度/重度
HBsAg(-)，HBV NDA(+) 代偿期 失代偿期
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分为活动期/静止期
临床诊断
㈠ 慢性乙型肝炎
- HBeAg阳性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复 升高，或肝组织学检查有肝炎病变 - HBeAg阴性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清 ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变
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非活动或 低复制期
非活动状态 HBsAg携带者 HBeAg(-)/ 抗-HBe(+) HBV DNA ALT/AST 肝活检 -
再活动期
HBeAg(-)慢乙肝 HBeAg(-)/ 抗-HBe(+) HBV DNA + ALT ++ 肝活检 ++
自然史
代偿期肝硬化
5年病死率14-20%
急性 慢性乙肝 25-30% HBV感染
YMDD变异
• 在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些 天然变异的亚种，YMDD就是其中一种，变 异株多聚酶催化活性部位对贺普丁的亲和 力减低。 • 此变异并非直接由贺普丁造成
• 变异株不象野生株那样有效地复制，毒力 较野生株弱
Y= 酪氨酸 M= 蛋氨酸 V= 缬氨酸 D= 天冬氨酸
YMDD变异株的临床结局如何？
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血清病毒标志物
乙肝两对半 HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb-IgG
HBV-DNA
检测出血清HBV-DNA表示病毒复制。
抗原抗体名称
临 床 意 义
HBsAg 阳性
抗HBs阳性 抗HBc阳性
感染HBV，结合临床症状诊断 无症状携带者（肝功正常，肝切片异常）
恢复期 接种疫苗者 HBcAb-IgM:提示病毒在体内复制 HBcAb-IgG:低-既往感染；高-急性感染