第十三章 影响胆碱能神经系统的药物

第十三章影响胆碱能神经系统的药物
掌握：
1.M受体激动剂的结构类型和临床应用
·结构类型：1）胆碱酯类M受体激动剂 2）生物碱类M受体激动剂 3）选择性M受体亚型激动剂
·临床应用：M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。

2.胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
3. 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制
通过抑制AchE,使突触处乙酰胆碱浓度增高，增强并延长了乙酰胆碱的作用。

（间接拟胆碱药）
4. 茄科生物碱类M受体拮抗剂的结构特点
这些生物碱的化学结构属于酯类：
1）氨基醇部分均含有基本骨架“托烷”（莨菪烷），有两个手性碳原子C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。

2）托烷3位有α-羟基取代时称为“托品”（莨菪醇），有3个手性碳原子C1、C3和C5，由于内消旋也无旋光性。

3）托烷和托品都有两种稳定构象，以托品为例，分别为椅式和船式，两者互为平衡。

船式能量稍高于椅式，故常写成椅式。

4）某些生物碱（如阿托品）的酸部分是“托品酸”（莨菪酸），天然的为S-(-)-托品酸；
托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化。

5）氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用有很大影响。

氧桥的存在使中枢抑制作用增强；而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。

5. 溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的名称、结构、性质及用途
·溴新斯的明
1）结构
由氨基甲酸酯、芳环部分和季铵碱部分组成；
2）性质
①主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。

②溴新斯的明在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶。

其水解释放出原酶和二甲氨基甲酸的速率很慢，导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用。

（乙酰化酶的水解只需要几十毫秒，二甲氨基甲酰化酶水解释出原酶需要几分钟。

）
3）用途：用于重症肌无力和术后腹气胀和尿潴留。

·阿托品
1）结构
托品（莨菪醇）+托品酸（莨菪酸）=酯
2）性质
①稳定性：酯键在碱性时易水解，生成托品和托品酸。

②代谢：酯键是首先的代谢位点。

③鉴别反应（托品酸Vitali反应）：a.发烟硝酸（加热）b.KOH乙醇溶液和固体KOH c)颜色变化
3）用途:
临床用于治疗各种绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克、睫状肌炎症、散瞳、有机磷酸酯类中毒的解救。

·苯磺阿曲库铵
1）结构
以生物碱类非去极化型肌松药结构为基础（双季铵结构，季铵氮原子之间相隔10~12个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，苄基四氢异喹啉）；软药原理设计新药
2）性质
①主要代谢途径：Hofmann消除反应（碱催化），酯水解反应（酸或碱催化）
②分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1′R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强。

3）用途
肌松药。

·泮库溴铵
1）结构
5α雄甾烷双季铵衍生物
2）性质
代谢：3-脱乙酰，17-脱乙酰，双脱乙酰（失活）
（酯水解，至少保留一个才有活性）
熟悉：
1.乙酰胆碱的生物合成及降解过程
1）生物合成：由丝氨酸脱羧酶和胆碱N-甲基转移酶先后将丝氨酸脱羧和甲基化生成胆碱，再经胆碱乙酰基转移酶催化，将乙酰基由乙酰辅酶A转移至胆碱，从而合成乙酰胆碱。

2）降解：被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸。

（失活）
2.合成M受体拮抗剂的构效关系
1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体
的接近和结合。

当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。

R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。

但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。

2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。

由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合
增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

3、X是酯键-COO- 氨基醇酯类
X是-O- 氨基醚类
将X去掉且R3为OH 氨基醇类
将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类
X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类
4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。

R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。

N上取代基也可形成杂环。

5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

3.苯磺阿曲库铵的设计思路
1）以生物碱类非去极化型肌松药结构为基础（双季铵结构，季铵氮原子之间相隔10~12个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，苄基四氢异喹啉）
2）软药原理（加速药物代谢）设计新药：在分子内引入易变基团（如酯），水解后极性增大，代谢和排泄增加。

4.氯贝胆碱、毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特点
·氯贝胆碱
1)结构
2）特点：
①不易被乙酰胆碱酯酶水解，作用时间长于乙酰胆碱。

②选择性M受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌选择性高，对心血管系统几乎无影响。

·毛果芸香碱
1）结构：
2)特点：
①叔胺类化合物，与乙酰胆碱结构明显不同（无季铵正离子），但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。

②稳定性：内酯环在碱性条件下可水解开环，生成无药理活性的毛果芸香碱钠盐而溶解；碱性条件下，其C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

③衍生药物：内酯环水解开环，将生成的羧基和羟基分别酯化，制得脂溶性增强的前药。

提高了生物利用度和稳定性。

④氨基甲酸酯类似物：作用强度与毛果芸香碱相当，因在体内水解失活较慢，故作用时间较长。

（长效）
⑤过量可致中毒，出现神经能过度兴奋症状，可用足量阿托品解毒。

·东莨菪碱
1）结构
2）特点：
①氨基醇部分叫莨菪品或东莨菪醇；与托品相比，6,7位间多了一个β取向的桥氧基团。

②具左旋性，遇稀碱液时易发生消旋化。

左旋体活性比消旋体大两倍，临床多用氢溴酸盐。

③作用于阿托品相似，都易于透过血脑屏障和胎盘，但不同之处是，东莨菪碱对中枢神经系统有明显的抑制作用，临床用作镇静药。

了解：
1. M受体和N受体的结构及功能
1）M受体：
①结构：由疏水性的7个跨膜螺旋结构域以及亲水性的3个细胞外和3个细胞内的环状结构域组成七次跨膜结构，N端在细胞外，C端在细胞内。

②功能：（激动受体后）心收缩力减弱，心率减慢；气管、胃肠道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；腺体分泌增加。

3）N受体：
βγδ）围成一个百合花瓣状的跨细胞膜通道，在每①结构：其五个亚基（α
2
个α亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点。

②功能：（拮抗受体后）N1受体：降低血压；N2受体：骨骼肌松弛。

2. 多奈哌齐、哌仑西平的作用特点
·多奈哌齐
作用时间长；安全性高，药物不良反应小（对外周神经系统产生的副作用较轻）；对轻中度AD患者的临床症状有较好改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效，还有改善患者精神状态和保持脑功能活性的作用。

·哌仑西平
化学稳定性差，酸或碱中均易失效。

选择性作用于胃肠道M1受体，对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低，很少有其他抗胆碱药的副作用；不能透过血脑屏障，不影响中枢神经系统；对胃及十二指肠溃疡疗效显著，也可用于慢性阻塞性支气管炎，减缓视力发展。