中山大学药理学课件第20章抗慢性心功能不全药2
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抗慢性心功能不全药(临床药理).pptx
对心肌电生理特性的影响
自律性
窦↓→（迷走神经兴奋↑）→窦性心动过缓 抑制Na+，K+—ATP酶，细胞内失钾，4相自发除极↑
浦f↑→ 细胞内Na+、Ca2+↑，发生后除极（中毒时）
异位节律点↑
传导性
→房室传导速度↓
迷走神经兴奋，减慢Ca2+内流速度
抑制Na+，K+——ATP酶，失K+ 减小最大舒张电位（中毒时）
抗慢性心功能不全药
慢性心功能不全又称充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）是一种 多病因、多病理变化、多症状引起的“超 负荷心肌病”。主要由的需要。表现为动脉系统缺血和静脉 系统淤血一系列临床症状。
心肌缺血
2. β受体阻断药不能阻断强心甙的强心作用。 3. 利血平耗竭神经递质后仍有强心作用。
强心甙对压力容积环的影响
从心动周期中左心 室压力与容积的关系看 ，衰竭心的压力容积环 明显右移，说明其收缩 末和舒张末容积都增大 ，等容收缩时压力发展 较慢，搏出量减少。给 强心甙后则见压力容积 环左移下移，舒张期压 力与容积都下降，搏出 量增加。
第二节
抗慢性心功能不全的药物的作用及分类
一.抗慢性心功能不全药的基本作用
1. 加强心肌收缩力 2. 减慢心率 3. 扩张血管降低心脏前、后负荷 4. 排钠利尿
二 . 抗慢性心功能不全药的分类
1.正性肌力药物 （1）强心甙类 （2）非强心甙类正性肌力药物 ①β1受体激动药 ②磷酸二酯酶抑制剂 ③具有多种作用机制的正性肌力药物
心率减慢对充血性心力衰竭的病人是有利的。 因为心率减慢可进一步延长舒张期，既能使心脏得 到更多的休息和较多的血液供应及营养物质的补充， 又能使静脉回流更加充分，因而有利于增加心肌收 缩力，增加心输出量，改善心功能。但心率减慢不 是质粒心衰的首要原因。因为临床常在心率减慢之 前即可看到强心甙的质粒效果。
第20章 抗CHF药
心室压、±dp/dtmax
；左、右室舒张末压、右房压 ）
心功能障碍 收缩功能 ① 舒张功能 输出量 血管收缩 阻抗 顺应性 后负荷 神经激素
( RAA NA )
CHF病理变化
心肌β受体下调 心缩力 顺应性 心肌肥大变形 前负荷
水钠潴留 ② 血容量 静脉淤血
血管肥厚变形
左心室功能 舒张功能
收缩功能 ① 心排血量
血管紧张素原
肾素 AngⅠ 缓激肽 PGI2、NO 舒血管 抗生长增殖
ACE
AngⅡ 失活肽
ACE抑制剂
收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌
促细胞增殖
失活肽
AngII
ACE局 部及循环
AngI
ACE局 部及循环
缓激肽
ACEI
血管内皮 B2受体
AngII减少
收缩血管 升高血压
血管舒张 血压下降 ACEI治疗CHF的机制
①C3位β –羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α 构型失效 ②C14位β –羟基（强心必需) ③C17位β –不饱和内酯环（打开，被饱和失效） ④甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高）
毒毛花苷-K（4个“OH”）
洋地黄毒苷（1个“OH”）
速效、短效
慢效、长效
2.糖
数目
稀有糖
作用加强
维持久
强心苷cardiac glycosides
地高辛（digoxin）和洋地黄毒苷（digitoxin）
药理作用
（一）对心脏的作用
1).正性肌力作用（positive inotropic action）
A. 加强心肌收缩性：提高心肌收缩最高张力和最 大缩短速率，舒张期相对延长 B. 加强心肌收缩力，不增加衰竭心脏耗氧量/ C. 增加心输出量, CHF 心肌收缩力 交感张力
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同时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF 的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，因此用 基因治疗CHF改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转 心脏重构。
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第二节 心力衰竭的病理生理学及治疗药物分类 Company Logo
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体内过程
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根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花 苷、毒毛花苷K 1.吸收 洋地黄毒苷口服吸收稳定完全，生物利用度达90%-100%，口服后形成 肝肠循环故作用持久。 2.分布 强心苷类药与血浆蛋白结合比列不同。 3.代谢转化 洋地黄毒苷主要在肝转化代谢；地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一 些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的 血药浓度；毒毛花苷K、毛花苷C很少在体内代谢。 4.排泄 强心苷代谢后或以原形经肾排泄。
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5.对肾脏有利尿作用： ⑴增加肾血流量； ⑵抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。 6.心电图改变： 强心苷的作用在心电图有明显地变化，治疗量即可出现T波 压低、甚至倒置，ST段呈鱼钩状；P-R延长，P-P间隔延长。
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二.神经内分泌变化早期代偿，晚期代偿失调。 1.交感神经激活 是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺 素含量增加。 2.RAAS的激活 作用来得慢但持久，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ） 增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心 肌所释放的AngⅡ也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表 达（c-fos、c-myc等），引起心肌重构肥厚。
抗慢性心功能不全药 PPT课件
Jiangsu University
血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及 血管紧张素Ⅱ受体拮抗药
血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药分类 Ⅰ类：含巯基的ACEI：卡托普利（captopril）、
阿拉普利、莫维普利 Ⅱ类：含羧基的ACEI：贝那普利、西拉普利、依
那普利、培哚普利、雷米普利 Ⅲ类：含磷酰基ACEI：福辛普利、塞罗普利
●提高浦肯野纤维自律性（钾）
●减慢浦肯野纤维传导（钾）
●缩短心室肌、浦肯野纤维 ERP （钾）
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Na N a +- C C2a + a2+
+ 交换 N a +- C 2a+ 交换
Na
Ca2+
3+N a+
[N3aN+]a+i
N
+
a
-
+
K-
A
[T KP +]i
酶
++
Na-K-ATP 2 K +
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1.扩张血管，降低外周阻力
，血压下降；扩张冠脉，
血管紧张素Ⅰ转增化加冠酶状抑血流制；药醛固酮下
降，纠正低血钾倾向。
2.抑制心肌及血管肥厚、增
【药理作用】
生，长期应用，能逆转之 。
【治疗CHF的作用机3内.降制皮低。】交感A活CE性I减，少保A护n血gⅡ管生成，
【逆转重构肥厚的机4.长制期】应用使，c-降my低c、心c衰-fo死s、亡c-jun表
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3. 强心苷中毒的治疗**
氯化钾是治疗由强心苷所引起的快速性心律失常的 有效药物。 苯妥英钠通过降低浦氏纤维的自律性对强心苷引起 的重症室性早搏和室性心动过速有明显的疗效。还 能竞争Na+-K+ATP酶使之复活。 利多卡因可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动 过速和心室纤颤。 强心苷引起的缓慢型心率失常，可用M受体阻断药 阿托品治疗。
第二十章第二十章抗慢性心功能不全药
3. 强心苷中毒的治疗
➢ 快速性心率失常 氯化钾 ➢ 重症快速心率失常 苯妥英钠（通过降低浦
氏纤维的自律性） ➢ 严重的室性心动过速和心室纤颤 利多卡因 ➢ 缓慢型心率失常 阿托品
【体内过程】
1. 吸收 2. 分布 3. 代谢 4. 排泄
胃肠道吸收的程度有显著差异。
与血毒宜浆毛口蛋花服白苷。结K合由的肠程道度吸不收同甚。少，故不 地高地辛高对辛心洋的肌地生有黄物高毒利度苷用亲肝度和代个性谢体，，差分有异布三大于，左 心室因和此传，导种临系方床统式用的：药浓经必度P须-较45注高0氧意。化，此脱必药糖要易时通 过等胎。应洋盘检地，测黄胎；溶血毒儿C性药苷1的物2被浓主血质羟度要药。化以以浓肝；免代度功被发谢几障结生产乎碍合中物与者成毒的母、水。形体式相 强心经苷肾也脏可肝排分药出布酶体到诱外乳导；汁剂中，。如苯巴比
地高辛妥主、要保经泰肾松小等球影滤响过其和血肾药小管 分泌，浓约度6。0%～90%以原形从尿液 中排出地。高辛在体内代谢较少， 毒毛花可苷与K葡和萄毛糖花醛苷酸丙结几合乎而全失部以 原形经效肾。排出。
毒毛花苷K和毛花苷丙在 体内代谢的最少，
【用法】
关于 “洋地黄化”
根据患者情况，把全效量的给予分为速给法和 缓给法。 1. 速给法 适于病情紧急且两周内未用过强心苷 者，在24h内给予全效量。 2. 缓给法 口服地高辛或洋地黄毒苷。
心力衰竭的机体代偿机制
◆ 交感神经系统 ◆ RAAS ◆ 其他
心脏的代偿功能
心脏具有丰富的储备力能及时调整功能强 度以适应机体需求的变化。 ➢ 代偿期 当心脏负荷加重时，机体可通过心脏 的代偿性扩张，心率加快和心肌肥大等使心排 除量恢复正常或接近正常，以维持组织代谢需 要。 ➢ 失代偿期 当心排除量的减少超过代偿的限度 时，如发生感染、过度劳累、冠脉供血不足等， 可加重心脏负荷或病变，导致代偿不全肺气肿 - 心肌炎 - 严重贫血 - 甲状腺功能亢进等
药理学课件20-抗慢性心功能不全药
窦房结ERP
（二）对血管和肾脏作用
1、对血管的作用 正常人 收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少 心衰病人 抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加
2、利尿作用 ① 正性肌力作用：CO↑，肾血流量↑ ② 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，抑制肾小管
对Na+的重吸收 →利尿
（三）对神经和内分泌系统的作用
心肌炎、 伴严重心肌损伤： 疗效差 （4） 对严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎：无效
2.治疗某些心律失常
（1）阵发性室上性心动过速 （2）心房颤动 只减慢心室频率
（抑制窦房结，减慢房室传导，减慢心室率） （3）心房扑动 使心房扑动转变成心房颤动
（缩短心房ERP 房扑 房颤 心室率 ）
【不良反应】
安全范围小，个体差异大，易中毒
CHF的病理生理学
（一）CHF时神经内分泌变化 1．交感神经系统活性增高
早期的代偿机制，但久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，反使病情恶化，形成恶性循环。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 活性增加 早期有一定的代偿作用。 长期则引起心脏的负荷增加，心肌肥厚、心室重构，加重CHF。
（二）心脏结构变化 1．心肌细胞凋亡 2．心肌细胞外基质的变化 心肌组织纤维化 3．心肌肥厚与重构（又称心脏构形重建） 出现心肌细
2.治疗：停药！！ 立即停用强心苷及排K+利尿药
（1）补钾 轻者口服、重者静滴
★钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止毒性的发生 和发展。
（2）用抗心律失常药 ○频发室早、室速： 苯妥因钠，利多卡因 ○窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品 ○严重中毒：地高辛抗体Fab片段
（二）对血管和肾脏作用
1、对血管的作用 正常人 收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少 心衰病人 抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加
2、利尿作用 ① 正性肌力作用：CO↑，肾血流量↑ ② 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，抑制肾小管
对Na+的重吸收 →利尿
（三）对神经和内分泌系统的作用
心肌炎、 伴严重心肌损伤： 疗效差 （4） 对严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎：无效
2.治疗某些心律失常
（1）阵发性室上性心动过速 （2）心房颤动 只减慢心室频率
（抑制窦房结，减慢房室传导，减慢心室率） （3）心房扑动 使心房扑动转变成心房颤动
（缩短心房ERP 房扑 房颤 心室率 ）
【不良反应】
安全范围小，个体差异大，易中毒
CHF的病理生理学
（一）CHF时神经内分泌变化 1．交感神经系统活性增高
早期的代偿机制，但久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，反使病情恶化，形成恶性循环。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 活性增加 早期有一定的代偿作用。 长期则引起心脏的负荷增加，心肌肥厚、心室重构，加重CHF。
（二）心脏结构变化 1．心肌细胞凋亡 2．心肌细胞外基质的变化 心肌组织纤维化 3．心肌肥厚与重构（又称心脏构形重建） 出现心肌细
2.治疗：停药！！ 立即停用强心苷及排K+利尿药
（1）补钾 轻者口服、重者静滴
★钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止毒性的发生 和发展。
（2）用抗心律失常药 ○频发室早、室速： 苯妥因钠，利多卡因 ○窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品 ○严重中毒：地高辛抗体Fab片段
第二十章抗慢性心功能不全药
心脏
--快速型心律失常 --房室传导阻滞 --窦性心动过缓
中毒的防治
诱发因素—低血钾、高血钙、低血镁、
心肌缺氧等 快速型心律失常—补钾、苯妥英钠、 利多卡因 缓慢型心律失常—阿托品
非强心苷类正性肌力药
氨力农、米力农：强心双吡啶类，抑制 心肌磷酸二酯酶(PDE)，使cAMP
cAMP PDE 5’-AMP
治疗量 直接 自 律 性 窦房结 房室结 浦氏纤维 不变或↑ 不变或↑ 不变或↓ 间接 轻度↓ 总效应 不变或↓
中毒量 ↑ ↑ ↑
兴 奋 性
传 导 速 度
心房
心室 浦氏纤维 心房 房室结 浦氏纤维 心室
不变
不变 轻度↑ 轻度↓ ↓ 轻度↓ 不变
不变
不变
不变 轻度↑
↓
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
不变 ↓
不变或↓ ↓ 轻度↓ 不变
肺循环淤血↑
体循环淤血↑
关键因素
心收缩力减弱：常见于急性心梗、 心肌炎、肺心病等 心脏负荷增加： 前负荷 后负荷 左室舒张末期压力
治疗原则
增强心肌收缩力； 舒张静脉血管，排钠利尿减少血容 量，减轻心脏前负荷； 舒张阻力血管，降低外周阻力，以 减轻心脏后负荷。
治疗CHF的药物
强心苷类 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 受体激动药 新多巴胺受体激动药
不宜使用：
心肌外的机械因素如心包填塞、缩
窄性心包炎，严重的二尖瓣狭窄所 致心衰，左室舒张期血液充盈度严 重受限
2. 某些心律失常
心房纤颤 心房扑动 阵发性室上性心动过速
毒性反应
胃肠道
--厌食、恶心、呕吐、腹泻
中枢神经系统
--眩晕、头痛、失眠、疲倦，视觉障碍，色 觉障碍（黄视、绿视）
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抗慢性心功能不全药
? 强心苷使左室功能曲线左移、上升 药理学课程
2 减慢心率（负性频率作用）
由于心输出量提高? 颈动脉窦及主 动脉弓压力感受器刺激增 加? 导致迷 走神经活性提高? 抑制窦 房结 ? 降低衰竭心脏的心率。
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降低衰竭心脏的耗氧量
?决定心肌耗氧量的因素有：心肌收 缩力、心 率、心室容积。
乏力。
2．静脉系统淤血 主要表现为肺充血 (劳力性呼吸
困难、端坐 )、肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬
化）、消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐）、肾脏
淤血（蛋白尿、肾功能减退）。
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?
二、CHF药物治疗的演变
心肾模式（洋地黄和利尿药， 40～60年代） 心循环模式（强心，利尿 +扩血管药， 70～80年代） 神经内分泌综合调控模式（β受体阻断药， ACE抑制药，
AT1拮抗药，醛固酮拮抗药， 90年代） 现代治疗目标 ：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长
寿命，降低病死率和提高生活质量
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三、目前治疗充血性心力衰竭的常用药物
1.加强心肌收缩力药
(1)强心甙 (2) 非强心甙： ?1受体激动剂 :多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制药：氨吡酮
2. 减轻心脏负荷药（ 1）利尿药 （2）血管扩张药
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四、中毒和防治
临床应用强心甙时应注意毒性反应，原因 是: ?安全范围小、治疗量与中毒量较接近。 ?个体差异大。
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一）毒性反应的表现
1、消化系统症状：出现较早，有厌食、恶心、呕
吐、腹泻。 应注意与本身病症状相区别。
2、中枢神经系统：头痛、失眠、视觉障碍（视力模
糊）、色视障碍，如出现黄视或绿视时应考虑停药。
3.肾素血管紧张素抑制药
血管紧张素转化酶抑制药
血管紧张素Ⅱ受体拮抗药
4.β受体阻断药
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?
第1节 强心苷类
一、药理作用 1、增强心肌收缩力（正性肌力作用〕
是治疗心衰的药理学基础。其药理特性为
? 强心甙能选择性地、直接地加强衰竭心肌收缩力：
心收缩力加强 收缩速度加快
心收缩期缩短 心舒张期延长
?回心血量增加 ?增加衰竭心脏心输量
3、心脏毒性反应：主要是各型心律失常
（1）异位节律点自律性增高：以室性早搏常见，有时
出现二联律、三联律。
（2）房室传导障碍：不同程度的房室传导阻滞。
（3）窦性心动过缓。
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二）中毒的防治
1、预防
（1）避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙血症、
低血镁、肝肾功能不全、肺心病、 心肌缺氧、甲状
腺功能低下、糖尿病酸中毒等。
?对于衰竭而扩大的心脏，因心室容 积增大，心室壁肌张力显著提高，加上心率 代偿性加快，造成心肌耗氧量提高。
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衰竭心脏使用强心甙:总耗氧量降低
收缩力增强、耗氧量增加 心排空充分使心室容积缩小 心率减慢 总耗氧量降低
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3、抑制房室传导（负性传导作用）
（1）治疗量（小剂量）：迷走神经兴
（2）注意中毒的先兆症状：一定次数的室性早搏、
窦性心动过缓（低于 60/ 分）、色视障碍等。一旦出
现应停药 （或减量）并停用排钾利尿药。
（3）用药期间，酌情补钾。
（4）注意剂量及合并用药的影响如与排钾利尿药
合用。
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2、中毒的治疗
（1）停用强心甙及排钾利尿药。 （2）酌情补钾，但对2度以上传导阻滞或 肾功能衰竭者，视血钾情况慎用或不用钾 盐，因钾离子能抑制房室传导。 （3）快速型心律失常：除补钾外，尚可选 用苯妥英钠、利多卡因、普萘洛尔。 （4）传导阻滞或心动过缓：可选用阿托品。
换增加，促进细胞 Ca++内流以致胞浆
内Ca++增多、收缩力增强。
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2、异位自律性提高：
大剂量下抑制细胞膜 Na+-K+-ATP酶，造成 心肌细胞内缺钾，从而减少静息膜电位及最大 舒张电位，导致自律性提高。由此可见：
?应用强心甙时应忌静脉注射钙剂。
?中毒出现异位自律性提高时，应及 时补钾。
5.对心电图的影响
P-R间期延长， Q-T间期缩短， S—T段降低呈鱼钩 样改变， T波低平甚至双向、倒立。
6.对其它系统的作用
(1)对血管； (2) 对肾；(3)对神经系统。
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二、作用机制
1、加强心肌收缩力：
强心甙能抑制心肌细胞膜上 Na+-K+-
ATP酶，使Na+-K+交换减弱、 Na+-Ca ++交
1、心房纤颤 :利用强心甙减慢房室传导作用，阻止过 多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢，解除心房 纤颤。 2、心房扑动： 强心甙通过迷走神经效应缩短心房不 应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传 导，减慢心室频率。 3、室上性阵发性心动过速： 强心甙反射性增强迷走 神经活性的作用，终止其发作。 注意：室性心动过速禁用强心甙，以免引起心室纤颤。
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三、临床应用 一）心力衰竭
强心甙对不同原因引起心力衰竭其疗效不同： 1、对动脉硬化、高血压、心瓣膜病等原因引起 的心衰。疗效较好； 2、甲亢、严重贫血、肺心病、活动性心肌炎所 致的心衰疗效较差； 3、缩窄性心包炎、心包填塞பைடு நூலகம்起的心衰疗效很 差或无效。
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二）某些心律失常
抗慢性心功能不全药
中山大学药学院：黄河清
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概述
一、病理生理
? 慢性心功能不全 (又称慢性充血性心力衰竭 CHF），
为多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和
舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循
环和体循环）淤血症状。
CHF症状分为：
1．动脉系统供血不足 表现为心输出量减少 ,倦怠、
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五、强心甙分类、体内过程、适应症
1、慢效类 :洋地黄毒甙 ：脂溶性高，口服吸收 率90－100％，血浆蛋白结合率达 97％，作用慢、 持久，有蓄积性。存在肝肠循环。主要在肝脏代谢。 适用于慢性心力衰竭。
2、中效类： 地高辛:口服吸收率 60－80％，吸 收率的个体差异大。口服 1－2小时起效。亦可静注。
奋所致的房室传导系统抑制： 治疗房颤及房扑、室上性阵发 性心动过速的药理基础。 （2）中毒量（大剂量）：直接抑制房 室传导引起部分或完全房室传导 阻滞。
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室上性心律失常： 房性 房室结性
室性心律失常
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4、对自律性的影响
（1）治疗量通过兴奋迷走神经而降低
窦房结自律性，大剂量直接抑制 窦房结，引起心动过缓。 （2）大剂量时心肌细胞失钾，导致异位节律点 自律性提高，引起各型心律失常。